基于LC-Q-TOF/MS技术的来曲唑相关物质鉴定与基因毒性评价研究

　　本研究针对来曲唑（letrozole）在生产和储存过程中产生的相关物质（RSs）缺乏系统表征的问题，通过建立HPLC-UV与LC-Q-TOF/MS联用方法，分离鉴定出27种RSs（含11种工艺杂质和16种新降解产物），解析其结构特征及降解途径（三唑环取代、氰基水解和苄基氧化），并基于ICH M7 (R2)指南完成基因毒性预测。研究结果为来曲唑质量风险控制提供科学依据，发表于《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》。

　　

研究背景与意义
来曲唑作为第三代非甾体芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor），通过阻断CYP450 19介导的雌激素合成，成为HR⁺
/HER2^-
乳腺癌治疗的核心药物。然而，其合成与储存过程中产生的相关物质（related substances, RSs）可能影响药物安全性和疗效。尽管药典已对两种工艺杂质（IMP A/B）设定控制标准，但系统性RSs研究仍存在空白。尤其降解产物（degradation products, DPs）的潜在基因毒性风险尚未明确，这为药品全生命周期质量管理带来挑战。

研究设计与方法
国家药品监督管理局化学药物杂质分析重点实验室团队联合多学科力量，建立高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（LC-Q-TOF/MS）联用技术，结合强制降解实验（forced degradation studies）和计算机毒理学预测（in-silico toxicity assessment），全面解析来曲唑RSs。研究遵循ICH Q1A(R2)稳定性指南和ICH M7 (R2)基因毒性杂质控制要求，采用Derek & Sarah Nexus软件进行结构警示分析。

关键结果

1. 色谱方法开发：优化后的HPLC-UV方法实现27种RSs基线分离，包括11种通过合成路线确认的工艺相关杂质（如IMP H/A/L）和16种新发现的降解产物。
2. 结构解析：通过保留时间、DAD光谱和高分辨质谱数据，鉴定出三唑环取代（如RS 12）、氰基水解（如RS 19）和苄基氧化（如RS 20）三类主要降解途径，与结构类似物阿那曲唑（anastrozole）的降解规律一致。
3. 基因毒性评估：27种RSs中4种（如含硝基结构的IMP M）被预测为结构警示物质，其余显示低风险，为制定杂质限度标准提供依据。

结论与展望
该研究首次系统阐明来曲唑RSs的化学多样性及形成机制，填补了药典质控空白。提出的降解途径模型可拓展至其他三唑类药物稳定性研究，而计算机毒理学评估策略符合ICH M7 (R2)的"避免动物实验"理念。研究成果为制药企业优化生产工艺、制定科学合理的杂质控制策略奠定基础，对保障乳腺癌患者用药安全具有重要临床意义。