RNA m6 A动态修饰调控人类iPSC分化为肺前体细胞过程中双价基因的转录与RNA稳定性

　　本研究揭示了RNA m6 A甲基化动态变化通过RBM15B介导的甲基化修饰及YTHDC1-IGF2BP2阅读器转换机制，协调染色质重塑（PRC2复合物）与mRNA稳定性调控，驱动人类诱导多能干细胞（iPSC）向肺前体细胞（LP）分化的关键过程，为肺部发育疾病和再生医学研究提供新靶点。

　　

研究背景

RNA的N⁶
-甲基腺苷（m⁶
A）修饰是调控胚胎发育的关键表观转录机制。然而，其在早期肺发育中的作用尚不明确。本研究利用人类iPSC分化为肺前体细胞（LP）的模型，结合picoMeRIP-seq和转录组分析，揭示了m⁶
A动态修饰通过协调转录与转录后调控驱动肺内胚层分化的分子机制。

动态m⁶

A甲基化图谱特征
通过分阶段（iPSC→DE→AFE→LP）的m⁶
A测序发现：

1. 全局甲基化增强：分化过程中m⁶
   A峰数量和丰度显著增加，尤其在iPSC向定型内胚层（DE）转变时最显著。
2. 位点特异性：87%的m⁶
   A峰位于mRNA的编码区（CDS）和3'非翻译区（3'UTR），且富含"UGGAC"核心基序。
3. 阶段特异性簇：聚类分析识别出4类动态修饰模式，分别与干细胞维持（簇1）或肺发育通路（簇4）相关。

RBM15B介导的甲基化调控

研究发现：

• 特异性上调：DE阶段m⁶
  A甲基转移酶复合物（MTC）成员RBM15B蛋白水平显著升高，而METTL3/METTL14无变化。
• 功能验证：敲低RBM15B导致m⁶
  A水平降低，并阻碍内胚层标志物SOX17⁺
  细胞产生。
• 靶向机制：RBM15B通过结合U-rich序列（如GATA4/6基因附近）特异性促进分化相关mRNA的m⁶
  A修饰。

双价基因的表观遗传调控

关键发现包括：

1. PRC2关联性：57个PRC2靶标（如GATA4/6、EOMES）在DE阶段呈现m⁶
   A超甲基化，其中87.7%具有双价标记（H3K27me3/H3K4me3）。
2. YTHDC1的桥梁作用：在iPSC中，核阅读器YTHDC1招募PRC2至双价基因启动子维持抑制状态；分化时YTHDC1下调导致PRC2解离，解除转录抑制。
3. IGF2BP2的稳定功能：分化后期胞质阅读器IGF2BP2上调，通过结合m⁶
   A修饰的GATA4/6 mRNA延长其半衰期（t_1/2
   ）。

应用与展望

该研究阐明了m⁶
A动态修饰通过"阅读器转换"机制（YTHDC1→IGF2BP2）精确调控双价基因的转录激活与mRNA稳定性的新模式，为肺部器官再生和发育异常疾病（如肺发育不全）的干预提供新策略。未来可探索小分子调节剂靶向m⁶
A通路以优化iPSC分化效率。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留原文格式。）