综述：人类白细胞趋化因子-2蛋白错误折叠、聚集及其淀粉样变形成关键因素的研究进展

　　这篇综述系统探讨了人类白细胞趋化因子-2（LECT2）的淀粉样变（ALECT2）形成机制及其临床意义。文章聚焦LECT2在pH值变化、锌离子（Zn2+ ）缺失及I40V基因多态性（SNP rs31517）作用下的构象失稳，揭示了其通过β-桶状结构解离暴露淀粉样核心区域（55-78位氨基酸）的分子病理过程，并指出该蛋白在肾脏、肝脏和代谢综合征（如肥胖、糖尿病）中的双重角色。

　　

Abstract:
淀粉样变是一类由不可溶性蛋白纤维沉积引发的疾病，涉及阿尔茨海默病（Aβ肽）和帕金森病（α-突触核蛋白）等典型病例。近年研究发现，分泌蛋白LECT2在特定条件下可形成淀粉样纤维，主要沉积于肾脏和脾脏，尤其好发于墨西哥裔人群。LECT2通过锌离子配位维持β-桶状结构稳定性，而酸性环境或I40V突变（G172纯合子）会导致锌丢失、β-桶解构，暴露出核心淀粉样区域（55-75位氨基酸），最终形成交叉β-折叠纤维。

Introduction:
LECT2基因位于5q31.1–32，编码4种可变剪接体，其蛋白在肝脏、睾丸高表达。除趋化功能外，LECT2参与调节巨噬细胞TNF信号、抑制Wnt/β-catenin通路，并与肝癌（HCC）、胰岛素抵抗相关。临床数据显示，ALECT2患者普遍存在rs31517位点G等位基因纯合，导致第40位缬氨酸（Val）替换异亮氨酸（Ile），但该变异需协同血流剪切力或锌缺乏等"二次打击"才触发淀粉样变。

关键发现:

1. 结构脆弱性: LECT2的M23肽酶结构域（33-129位氨基酸）因缺乏组氨酸残基而丧失锌结合能力，在pH<6.0时发生构象转变。冷冻电镜解析显示，淀粉样纤维核心由21个氨基酸（Met⁵⁵
   -Ile⁷⁵
   ）构成，含连续苯丙氨酸（Phe^62-63
   ）的疏水网络。
2. 物种差异: 鸟类LECT2含双M23结构域且序列变异（Asn^70-71
   →Asp），可能影响淀粉样形成能力。
3. 临床关联: ALECT2常被误诊为慢性肾病（CKD），患者表现为肌酐升高、肾小球滤过率（GFR<15 mL/min）下降，确诊需依赖刚果红染色或抗LECT2抗体免疫组化。

未来方向:
当前研究提出锌补充剂或稳定β-桶结构的分子可能成为干预策略。深度学习模型（如ProteinBERT）有望预测LECT2构象变化，而冷冻电镜技术将推动1.5?分辨率下的纤维结构解析。值得注意的是，LECT2在动脉粥样硬化斑块中的过表达提示其跨疾病潜力，亟待进一步探索。