PGC-1α通过AMPK/PGC-1α信号通路调控oxLDL诱导的血管内皮细胞铁死亡（Ferroptosis）的机制研究

　　本研究针对动脉粥样硬化（AS）中氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的血管内皮细胞（VECs）铁死亡机制展开探索，发现线粒体功能失调是oxLDL诱导铁死亡的关键环节，证实PGC-1α通过AMPK/PGC-1α通路调控线粒体功能从而抑制铁死亡。该研究为高脂血症导致的血管病变提供了新的干预靶点，发表于《Atherosclerosis plus》。

　　

论文解读
心血管疾病（CVD）的发病率和死亡率居高不下，而动脉粥样硬化（AS）是其核心病理基础。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）在血管内皮的沉积是AS的始动因素，但oxLDL如何通过铁死亡（Ferroptosis）——一种铁依赖的调节性细胞死亡形式——损伤血管内皮细胞（VECs）的机制尚不明确。更棘手的是，线粒体在铁死亡中的作用存在争议，而作为线粒体功能核心调控因子的PGC-1α是否参与这一过程更是未知数。

为解决这些问题，遵义医科大学附属医院的研究团队在《Atherosclerosis plus》发表研究，首次揭示oxLDL通过降低PGC-1α表达诱导线粒体功能障碍，进而激活VECs铁死亡；而AMPK/PGC-1α通路的激活可逆转这一过程。这一发现不仅为AS的早期防治提供了新靶点，更填补了铁死亡与线粒体调控网络的理论空白。

关键技术方法
研究采用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）模型，通过CCK-8检测细胞活力，JC-1探针评估线粒体膜电位，流式细胞术检测活性氧（ROS），Western blot和qPCR分析铁死亡标志物（ACSL4、GPX4）及线粒体蛋白（TOM20、TIM23），并利用AMPK激活剂GSK621和PGC-1α siRNA进行功能验证。

研究结果

1. oxLDL诱导VECs铁死亡
   实验证实oxLDL以浓度和时间依赖性方式降低VECs活力，伴随ROS升高、GPX4下调、ACSL4上调和铁离子（Fe²⁺
   ）蓄积，而铁死亡抑制剂Fer-1可逆转这些效应。

2. 线粒体功能障碍是关键环节
   oxLDL导致线粒体膜电位下降和mtDNA释放，清除线粒体（通过Parkin过表达联合CCCP处理）显著减轻铁死亡，证实线粒体的核心作用。

3. PGC-1α的调控作用
   oxLDL下调PGC-1α表达，而过表达PGC-1α可恢复线粒体功能，抑制ROS和ACSL4，提升GPX4，从而缓解铁死亡。

4. AMPK/PGC-1α通路机制
   AMPK激活剂GSK621通过上调PGC-1α发挥保护作用，而PGC-1α敲除则抵消AMPK的益处，表明该通路是调控铁死亡的枢纽。

结论与意义
研究首次阐明PGC-1α通过AMPK/PGC-1α-线粒体轴抵抗oxLDL诱导的VECs铁死亡，为AS治疗提供了新思路：靶向增强PGC-1α活性可能成为保护血管内皮的新策略。尽管仍需体内实验验证，但该研究揭示了铁死亡与能量代谢的交叉调控机制，为代谢性血管病变的干预开辟了潜在途径。