尼达尼布通过抑制Smad 2/3和MAPK/Akt通路阻断EMT缓解激光诱导小鼠脉络膜新生血管模型的视网膜下纤维化

　　本研究针对老年性黄斑变性(nAMD)继发视网膜下纤维化缺乏有效疗法的临床难题，通过激光诱导脉络膜新生血管(CNV)小鼠模型和TGF-β1诱导的ARPE-19细胞上皮-间质转化(EMT)模型，证实多靶点酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布可显著抑制新生血管形成和纤维化病变。研究发现该药物通过阻断Smad 2/3、ERK 1/2、p38和Akt信号通路抑制EMT过程，为nAMD视网膜下纤维化治疗提供了新型候选分子。

　　

老年性黄斑变性(AMD)是导致老年人中心视力丧失的首要病因，其中新生血管型AMD(nAMD)因脉络膜新生血管(CNV)引发的视网膜下纤维化尤其棘手。尽管抗血管内皮生长因子(VEGF)疗法已成为标准治疗，但近半数患者仍会发展为视网膜下纤维化，形成永久性纤维血管瘢痕。这种纤维化病变源于复杂的"血管-纤维化转换"过程，其中视网膜色素上皮(RPE)细胞经历上皮-间质转化(EMT)转分化为肌成纤维细胞是关键环节。然而，目前临床尚缺乏针对性干预手段。

针对这一治疗空白，上海交通大学的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表研究，探索已获批治疗特发性肺纤维化的多靶点抑制剂尼达尼布在视网膜下纤维化中的应用潜力。研究采用激光诱导CNV小鼠模型模拟人类nAMD病理特征，通过玻璃体腔注射给药评估药物效果；同时利用TGF-β1诱导的人RPE细胞系(ARPE-19)建立体外EMT模型，结合免疫荧光、Transwell迁移实验、划痕实验和Western blot等技术，系统考察药物对纤维化标志物表达和细胞迁移能力的影响。

高剂量尼达尼布未显示视网膜毒性
视网膜各层厚度测量显示，200 nM尼达尼布处理一个月后，小鼠神经节细胞层(GCL)、内核层(INL)和外核层(ONL)厚度与对照组无显著差异，证实该给药方案具有良好的视网膜安全性。

显著抑制CNV和纤维化病变
激光诱导7天和14天后，不同浓度尼达尼布处理组的新生血管和纤维化病变面积均显著减小。药物处理显著下调了RPE-脉络膜-巩膜复合体中胶原蛋白-1、α-SMA和纤连蛋白等纤维化标志物的过度表达。

阻断TGF-β1诱导的EMT过程
在ARPE-19细胞中，尼达尼布处理显著逆转了TGF-β1诱导的EMT表型转换：不仅降低胶原蛋白-1、α-SMA、纤连蛋白、波形蛋白和N-钙黏蛋白表达水平，还明显抑制细胞迁移能力。划痕实验和Transwell迁移实验均证实药物对EMT相关细胞功能的抑制作用。

多通路协同抑制机制
分子机制研究表明，尼达尼布通过同时抑制经典Smad通路(Smad 2/3磷酸化)和非经典通路(ERK 1/2、p38 MAPK和Akt)，全面阻断TGF-β1信号转导。这种多靶点抑制作用可能是其有效抑制EMT和纤维化的关键。

该研究首次证实尼达尼布在视网膜下纤维化中的治疗潜力，其通过"一药多靶"策略同时干预多条促纤维化通路，为nAMD等纤维血管性疾病的治疗提供了新思路。特别值得注意的是，尼达尼布作为已上市药物，其安全性数据和制剂工艺相对成熟，可显著缩短临床转化周期。研究不仅拓展了该药物的适应症范围，也为理解视网膜纤维化的分子机制提供了新视角。未来研究可进一步探索最佳给药方案，并评估其与抗VEGF药物的协同效应，为临床联合治疗策略提供理论依据。