新型含1,2,4-三唑吲哚化合物的设计合成及作为芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的分子模拟研究

　　为解决乳腺癌患者长期使用芳香化酶抑制剂(AIs)产生的耐药性问题，研究人员设计合成了一系列含1,2,4-三唑/吲哚杂化结构的新型化合物。通过MTT实验发现化合物4d和5对MCF-7细胞系具有显著细胞毒性(IC50 ≈17 μM)，分子动力学模拟显示化合物5与芳香化酶(AR)活性位点稳定结合，体外实验证实其抑制活性(IC50 0.026 μM)与临床用药来曲唑相当，为开发新一代AIs提供了候选分子。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其中74%病例表现为雌激素受体α(ERα)阳性，这类患者的治疗主要依赖芳香化酶抑制剂(AIs)。然而现有AIs（如来曲唑、阿那曲唑等）长期使用会导致耐药性，且部分患者出现严重副作用。芳香化酶作为雌激素合成的关键酶，其抑制剂的开发始终是乳腺癌治疗研究的重点。1,2,4-三唑结构因其能与芳香化酶血红素铁特异性结合，已成为非甾体AIs的核心药效团，而吲哚骨架则因其良好的生物活性成为抗癌药物设计的优势结构。

国家研究中心的Ahmed Elrashedy团队在《Bioorganic Chemistry》发表研究，通过将1,2,4-三唑与吲哚结构杂化，设计合成了新型芳香化酶抑制剂。研究采用MTT法评估细胞毒性，结合分子对接和200 ns分子动力学模拟分析化合物与芳香化酶(PDB: 3EQM)的相互作用模式，并通过量子化学计算优化分子构型。实验选用MCF-7乳腺癌细胞系，以顺铂和来曲唑作为阳性对照。

化学合成
以1H
-吲哚-3-乙酸为起始原料，经缩合反应构建关键中间体5-((1H
-吲哚-3-基)甲基)-4-氨基-4H
-1,2,4-三唑-3-硫醇(2)，再通过硫醇/氨基的衍生化反应获得12个新型杂化化合物。

生物学评价
MTT实验显示化合物4d和5对MCF-7的IC₅₀
分别为17.67±0.34 μM和17.01±0.53 μM，优于顺铂(18.03±0.71 μM)。分子动力学揭示化合物5与芳香化酶活性中心的Met374、Ala306形成稳定氢键，且三唑环N原子与血红素Fe的配位距离保持2.8-3.2 ?。

芳香化酶抑制
化合物5体外抑制实验显示IC₅₀
达0.026 μM，与来曲唑(0.024 μM)相当。前线轨道分析表明其LUMO能量(-2.38 eV)有利于电子转移至血红素Fe。

该研究不仅证实1,2,4-三唑-吲哚杂化结构作为AIs的开发潜力，更通过多尺度模拟阐明了作用机制。化合物5的优异性能源于：①三唑环与血红素铁的配位能力；②吲哚侧链与疏水口袋的互补性；③硫醚键增强的膜穿透性。这种理性设计策略为克服现有AIs耐药性提供了新思路，其分子模拟方法学对同类靶标药物开发具有示范意义。