基于肉桂酰胺骨架的新型天然产物MTDLs作为阿尔茨海默病多功能治疗剂的潜力探索

　　本研究针对阿尔茨海默病（AD）多靶点治疗需求，通过分子杂交策略将天然产物肉桂酸骨架与1,2,3-三唑连接体结合，设计出18种新型多靶点定向配体（MTDLs）。其中化合物16展现出对AChE（IC50 =4.59 μM）、BuChE、MAO-A/B的双重抑制及抗氧化活性（IC50 =12.49 μM），分子对接证实其结合模式，药代动力学模拟显示其良好的口服生物利用度和血脑屏障穿透性，为AD多靶点药物开发提供新思路。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其治疗困境在于单一靶点药物难以遏制复杂的病理网络。现有疗法如AChE抑制剂（多奈哌齐等）仅能缓解症状，而淀粉样蛋白（Aβ）沉积、胆碱能系统衰竭和氧化应激等多重机制交织，迫使研究者转向多靶点定向配体（Multi-Target Directed Ligands, MTDLs）策略。

在这一背景下，曼苏拉大学的研究团队创新性地将天然产物肉桂酸骨架——已知具有神经保护、抗氧化和胆碱酯酶抑制特性——与1,2,3-三唑连接体结合，通过点击化学构建了18种新型MTDLs。这些化合物被设计为同时靶向乙酰胆碱酯酶（AChE）、丁酰胆碱酯酶（BuChE）以及单胺氧化酶（MAO-A/B），相关成果发表于《Bioorganic Chemistry》。

研究采用铜催化Huisgen环加成反应合成目标分子，通过体外酶抑制实验评估活性，结合分子对接阐明作用机制，并利用ADME（吸收、分布、代谢、排泄）预测模型分析药代特性。

化学合成
通过点击化学将肉桂酸衍生物与天然产物片段（如丁香酚、香豆素）连接，构建含1,2,3-三唑的杂化分子，核磁共振（¹
H/¹³
C NMR）和高分辨质谱（HRMS）验证结构。

体外活性评价
化合物16表现出最优的广谱抑制：对AChE（IC₅₀
=4.59 μM）强于对照药加兰他敏（IC₅₀
=5.02 μM），对BuChE（13.24 μM）、MAO-A（30.78 μM）和MAO-B（32.02 μM）的抑制活性均衡，且抗氧化能力（IC₅₀
=12.49 μM）显著。

分子机制研究
对接模拟显示16的肉桂酰基占据AChE催化阴离子位点（CAS），三唑环与外周阴离子位点（PAS）形成氢键，而MAO-B抑制源于其与黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）辅基的π-π堆叠。

药代动力学预测
类药五原则（Lipinski规则）分析显示所有化合物符合口服药物标准，16在模拟胃肠环境中稳定性达90%以上，血脑屏障穿透指数（BBB score>2）预示其中枢活性。

结论与意义
该研究首次实现肉桂酸骨架与多靶点抑制功能的整合：化合物16通过协同抑制胆碱酯酶（延缓ACh降解）、MAO（减少自由基生成）及直接抗氧化三重作用，突破现有AD治疗药物的局限性。其1,2,3-三唑连接体不仅增强血脑屏障穿透性，还可能干扰Aβ寡聚化——这一特性在后续研究中值得深入探索。研究为基于天然产物的神经保护剂开发提供了可借鉴的分子设计范式，尤其为多因素交织的复杂疾病治疗策略树立了新标杆。