p53缺失通过HNRNPCK189Cr 修饰驱动肿瘤生长的分子机制及靶向治疗策略

　　本研究针对p53缺失/突变肿瘤中非组蛋白巴豆酰化（crotonylation）调控机制不明的科学问题，通过多组学分析发现HNRNPCK189Cr 通过MDM2/HDAC3轴稳定CCND1/MCM3 mRNA促进结直肠癌进展。首次证实植物酸钠联合HNRNPC siRNA可靶向该通路，为p53缺失肿瘤提供新型表观遗传治疗策略。

　　

在肿瘤生物学领域，p53作为"基因组守护者"的突变率高达50%以上，尤其在结直肠癌中突变占比达53-73%。然而，p53靶向药物面临生物利用度低、毒性大等挑战，长期被视为"不可成药"靶点。与此同时，蛋白质翻译后修饰（PTM）中的巴豆酰化（crotonylation）作为新型表观遗传标记，其与p53缺失的关联机制仍是未解之谜。

北京大学健康科学中心的研究团队通过整合TCGA/GEO数据库分析、定量蛋白质组学和巴豆酰化修饰组学技术，首次揭示p53缺失通过MDM2/HDAC3轴上调HNRNPC蛋白及其K189位点巴豆酰化（HNRNPC^K189Cr
），进而稳定细胞周期蛋白CCND1和DNA复制许可因子MCM3的mRNA，驱动结直肠癌进展。该成果发表于《Cancer Letters》，为p53缺失肿瘤提供了突破性的治疗靶点。

关键技术包括：1）基于HCT116 p53^+/+
和p53^-/-
细胞的巴豆酰化修饰组学筛选；2）AOM/DSS诱导的K14-cre; p53^fl/fl
小鼠结直肠癌模型；3）植物酸钠（HDAC3激动剂）与HNRNPC siRNA的联合治疗策略验证；4）跨癌种验证（口腔癌WSU-HN6、非小细胞肺癌H1299细胞）。

主要发现

1. p53缺失促进肿瘤恶性表型：HCT116 p53^-/-
   细胞显示增殖、迁移、侵袭能力增强，皮下移植瘤生长加速，证实p53缺失的促癌效应。

2. HNRNPC^K189Cr
   的核心作用：

• 巴豆酰化组鉴定出1924个修饰蛋白中，HNRNPC^K189Cr
  在p53缺失细胞显著上调
• 点突变实验证明HNRNPC^K189Q
  （模拟巴豆酰化）促进肿瘤生长，而HNRNPC^K189R
  （去巴豆酰化）抑制生长
• HDAC3被确定为HNRNPC^K189Cr
  的特异性去巴豆酰化酶

1. 分子机制解析：

• p53缺失→MDM2激活→HDAC3抑制→HNRNPC^K189Cr
  积累→CCND1/MCM3 mRNA稳定性增加→细胞周期加速/DNA复制增强
• 植物酸钠通过激活HDAC3去巴豆酰化HNRNPC^K189Cr
  ，诱导CCND1/MCM3 mRNA降解

1. 治疗策略验证：

• 植物酸钠联合HNRNPC siRNA显著抑制HCT116 p53^-/-
  细胞体外增殖和小鼠移植瘤生长
• 跨癌种实验证实该通路在口腔癌和肺癌中的保守性

结论与意义
本研究首次阐明p53缺失通过"MDM2-HDAC3-HNRNPC^K189Cr
"轴调控mRNA稳定性的表观遗传新机制。创新性提出靶向HNRNPC及其巴豆酰化修饰的"双管齐下"策略：植物酸钠作为HDAC3激动剂消除HNRNPC^K189Cr
，siRNA直接敲低HNRNPC表达。这种联合方案突破传统p53靶向治疗的局限性，将"不可成药"的p53转化为可干预的调控网络节点，为p53缺失肿瘤提供精准治疗新范式。