综述：胰腺癌中YAP的核定位：除Hippo通路外的更多调控机制

　　这篇综述系统阐述了Yes相关蛋白（YAP）在胰腺导管腺癌（PDAC）中的非经典调控机制及其促癌作用。文章突破性地总结了Hippo通路外的多种调控方式（如磷酸化、机械信号、microRNA等），揭示了YAP核定位与KRAS、ECM刚度等因子的关联，并探讨了其作为转录共激活因子/抑制因子的双重角色，为PDAC靶向治疗提供了新视角。

　　

Hippo依赖的YAP核转位机制
经典Hippo通路通过激酶级联反应调控YAP的核定位。哺乳动物STE20样激酶1/2（MST1/2）与肿瘤抑制因子LATS1/2构成核心激酶模块，Merlin（NF2）等蛋白通过促进激酶磷酸化级联反应，最终导致YAP在Ser127和Ser381位点的磷酸化。其中Ser127磷酸化促使YAP与14-3-3蛋白结合滞留于胞质，而Ser381磷酸化则触发β-TrCP介导的泛素化降解。值得注意的是，MAP4K家族激酶可平行于MST1/2直接磷酸化YAP，扩展了Hippo通路的调控维度。

非Hippo依赖的磷酸化调控
多种激酶可绕过Hippo核心组件直接修饰YAP：Src家族激酶在Tyr357位点的磷酸化增强YAP核转位；AMPK在Ser94的磷酸化破坏其与TEAD的结合；CDK1在Ser289的磷酸化则通过影响14-3-3结合促进核定位。这些发现揭示了肿瘤微环境中代谢应激、细胞周期等信号交叉调控YAP活性的分子基础。

机械力学信号的传导枢纽
细胞外基质（ECM）刚度通过整合素-FAK信号轴激活YAP：硬度增加可诱导F-肌动蛋白聚合，进而抑制LATS1/2活性；剪切应力则通过RhoA-GTPase调控YAP/TAZ的亚细胞分布。特别在PDAC中，纤维化间质的高刚度微环境通过αv整合素-ILK-YAP通路驱动肿瘤恶性进展，这为理解PDAC治疗抵抗提供了力学生物学视角。

microRNA的精细调控网络
miR-130a等通过直接靶向YAP mRNA的3'UTR抑制其表达，而miR-21则通过抑制PTEN间接激活YAP。有趣的是，某些miRNA（如miR-135b）在PDAC中受YAP-TEAD正反馈调控，形成促癌循环。这些长度仅19-25nt的小分子展现了表观遗传层面调控YAP核质穿梭的非凡潜力。

核转运受体的双向调控
YAP的核定位信号（NLS）被输入蛋白α/β识别，而CRM1介导其核输出。PDAC中发现的YAP-KPNA4异常结合可逃避经典核质转运检查，KRAS突变则通过MAPK信号增强YAP-importin相互作用。这些发现为开发核转运抑制剂提供了理论依据。

转录调控的双面性
除已知的TEAD依赖的基因激活功能，YAP在PDAC中还可作为转录抑制因子：通过募集NuRD复合体抑制DDIT4表达减轻内质网应激；与p73结合抑制促凋亡基因。这种上下文依赖的功能切换解释了YAP在不同PDAC亚型中的异质性作用。

PDAC进展中的下游效应
YAP核转位后激活的转录程序涵盖多个促癌特征：CTGF/CCN2促进基质重塑；AXL驱动EMT进程；BIRC5抑制化疗诱导的凋亡。值得注意的是，YAP与突变KRAS协同调控的代谢重编程（如GLUT3上调）为PDAC提供能量支持，这可能是其介导治疗抵抗的关键环节。

展望与挑战
针对YAP核定位的干预策略面临双重挑战：既要克服Hippo通路突变导致的反馈激活，又需解决YAP-TEAD相互作用的高亲和性难题。新兴的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术和机械信号调节剂可能为PDAC治疗开辟新途径。未来研究需着重解析YAP核转运的时空动态特征及其在PDAC异质性中的决定性作用。