3D打印壳聚糖基pH响应型双功能支架用于骨髓炎治疗：协同抗菌与成骨的突破性策略

　　针对骨髓炎治疗中感染控制与骨再生时空协调的难题，研究人员开发了一种新型3D打印壳聚糖复合支架（VM@n-HA/CS/DM）。该支架通过pH响应型希夫碱键（Schiff base）实现万古霉素（Van）的按需释放，并利用双氯芬酸（Dif）微球持续抑制细菌毒素PSMs，同时纳米羟基磷灰石（n-HA）促进骨再生。该设计突破了传统支架药物突释和功能单一的局限，为骨髓炎提供了兼具抗菌与成骨功能的精准治疗方案。

　　

骨髓炎是一种由金黄色葡萄球菌（S. aureus）等病原体引起的严重骨感染疾病，常伴随高复发率和进行性骨破坏。传统治疗面临两大挑战：一是细菌感染形成的酸性微环境（pH≈6.0）会促进毒素如α型酚溶性调节素（PSMs）的分泌，直接损伤成骨细胞；二是现有抗生素载体（如PMMA骨水泥）存在不可降解、药物突释等问题，导致局部毒性和治疗失败。更棘手的是，即使成功灭菌，残留的PSMs仍会持续阻碍骨再生。如何实现感染控制与骨再生的时空协同，成为临床亟待突破的瓶颈。

针对这一难题，四川大学的研究团队在《Carbohydrate Polymers》发表了一项创新研究，开发了一种3D打印的壳聚糖（CS）基复合支架（VM@n-HA/CS/DM）。该支架通过两种功能模块的协同设计：表面嫁接的万古霉素微球（VM）通过pH敏感的希夫碱键实现酸性环境下的靶向释药，而内部包裹的双氯芬酸微球（DM）则持续抑制PSMs表达。结合纳米羟基磷灰石（n-HA）的骨诱导特性，支架在动物模型中显著降低了细菌负荷（对S. aureus抑菌率达98.7%），同时促进新骨形成（8周时骨体积分数提升2.3倍）。这项研究为骨髓炎治疗提供了首个兼具环境响应型抗菌与毒素中和功能的骨修复平台。

关键技术包括：1）采用水包油（W/O）乳化法制备CS微球，通过戊二醛交联优化载药量（Van负载率18.7%，Dif负载率12.3%）；2）利用3D打印构建多级孔隙结构（大孔300-500μm，微孔20-50μm），实现力学强度（压缩模量82.4 MPa）与营养传输的平衡；3）通过希夫碱键将VM共价接枝到支架表面，在pH 6.0时72小时内释放92.5%的Van，而中性环境仅释放11.2%；4）采用临床骨髓炎患者分离的S. aureus菌株（ATCC 29213）进行体外和体内验证。

表征微球：形貌、载量与功能化
通过扫描电镜（SEM）证实微球呈规则球形（D₅₀
=24.50 μm），傅里叶变换红外光谱（FTIR）显示希夫碱键特征峰（1640 cm^-1
）。体外释药实验表明，VM在pH 6.0时呈现爆发式释放（24小时达80%），而DM在中性环境下维持28天的缓释（每日释放0.5-1.2%）。

讨论
支架的创新性体现在三级功能逻辑：分子层面通过希夫碱键实现pH触发释药；微米尺度通过微球/基质分区控制药物时空分布；宏观上3D打印结构保障力学支撑。与既往研究相比，该设计首次将Agr系统抑制剂（Dif）与抗生素联用，阻断PSMs对成骨细胞的毒性（细胞存活率提升至91.4%）。

结论
VM@n-HA/CS/DM支架通过pH响应型Van释放和Dif持续递送，同步解决骨髓炎的灭菌与骨再生难题。其3D打印多孔结构、分区载药策略和环境触发释药机制，为复杂感染性骨缺损治疗提供了新范式。

这项研究的核心突破在于将细菌代谢微环境转化为治疗优势——酸性pH不仅触发抗生素释放，还通过Dif抑制毒素生成，形成“灭菌-解毒-成骨”的级联治疗链。这种仿生设计思路可拓展至其他感染性组织修复领域，具有重要的临床转化潜力。