PRMT5-FOXM1轴通过激活β-catenin/IL8信号通路驱动胃癌血管生成的作用机制研究

　　本研究聚焦胃癌（GC）血管生成调控难题，揭示蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）通过表观遗传修饰激活FOXM1/β-catenin/IL8信号轴的关键作用。研究人员通过临床样本分析结合体内外实验证实，PRMT5通过催化组蛋白H3R8对称二甲基化（H3R8me2s）上调FOXM1表达，进而激活β-catenin依赖的IL8转录，促进血管内皮细胞增殖、迁移及管腔形成。该发现为靶向PRMT5表观调控网络的抗血管生成治疗提供了新策略。

　　

胃癌是全球癌症死亡的第五大原因，尤其在东亚和东欧国家高发。肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因，而血管生成在这一多步骤过程中扮演关键角色。尽管抗血管生成疗法备受关注，但现有治疗手段对生存期的改善仅以月为单位计算，亟需揭示更深层的调控机制。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）作为II型甲基转移酶，可通过催化组蛋白H4R3和H3R8对称二甲基化（H4R3me2s/H3R8me2s）调控基因表达，其在多种癌症中异常激活并促进肿瘤进展。然而，PRMT5在胃癌血管生成中的作用仍是未解之谜。

郑州大学第一附属医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究填补了这一空白。通过免疫组化分析50对胃癌及癌旁组织，发现PRMT5表达与微血管密度（CD31标记）显著相关。体外实验显示，PRMT5过表达促进人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的管腔形成、增殖和迁移，而PRMT5敲除或酶活性抑制剂（如GSK591）则抑制这些过程。鸡胚绒毛尿囊膜实验和小鼠移植瘤模型进一步证实，抑制PRMT5酶活可显著减少新生血管形成。

机制研究发现，PRMT5通过催化FOXM1启动子区H3R8me2s修饰上调其表达，进而激活β-catenin信号通路，最终促进IL8转录。染色质免疫共沉淀（ChIP）实验显示PRMT5缺失导致FOXM1启动子区H3R8me2s标记消失。值得注意的是，IL8作为强效促血管生成因子，其表达水平与PRMT5-FOXM1轴活性呈正相关。

关键技术方法包括：1）临床样本免疫组化分析（50对GC组织）；2）内皮细胞功能实验（管腔形成、划痕迁移）；3）鸡胚绒毛尿囊膜血管生成实验；4）小鼠异种移植瘤模型；5）染色质免疫共沉淀（ChIP）检测组蛋白修饰；6）双荧光素酶报告基因验证启动子活性。

研究结果部分：
PRMT5是胃癌血管生成的潜在治疗靶点
临床样本显示PRMT5高表达与CD31⁺
微血管密度正相关，免疫荧光证实PRMT5阳性区域血管网络更密集。

PRMT5调控内皮细胞功能
过表达PRMT5的HUVEC细胞管腔形成能力增强2.3倍，而酶抑制剂处理使迁移率降低62%。

体内验证PRMT5促血管生成作用
GSK591处理使鸡胚绒毛尿囊膜血管分支减少58%，小鼠移植瘤微血管密度下降44%。

PRMT5-FOXM1-IL8分子机制解析
ChIP-qPCR显示PRMT5直接结合FOXM1启动子并维持H3R8me2s修饰，β-catenin抑制剂XAV939可阻断IL8上调效应。

结论与讨论部分强调，该研究首次阐明PRMT5通过"甲基转移酶活性-FOXM1转录激活-β-catenin/IL8信号轴"三级调控网络促进胃癌血管生成。这一发现具有双重意义：一方面解释了表观遗传修饰如何通过非经典途径（H3R8me2s介导的转录激活）调控促血管因子表达；另一方面为开发PRMT5特异性抑制剂（如GSK591）联合抗IL8治疗的精准方案提供了理论依据。作者Xinyu Liu等指出，靶向PRMT5可能同时抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，这种"双刃剑"效应在晚期胃癌治疗中具有独特优势。研究局限性在于未探索其他PRMT家族成员在血管生成中的补偿作用，这将是未来研究方向。