综述：肾纤维化中多种程序性细胞死亡的机制及治疗潜力

　　（编辑推荐）本综述系统阐述了程序性细胞死亡（PCD）中凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、铁死亡（ferroptosis）和焦亡（pyroptosis）在肾纤维化（RF）中的分子机制与治疗潜力，提出多靶点联合干预策略为慢性肾脏病（CKD）精准治疗提供新方向。

　　

引言

肾纤维化（RF）是慢性肾脏病（CKD）进展的共同终末病理过程，其特征为肾实质结构破坏和细胞外基质（ECM）过度沉积。尽管现有疗法可延缓纤维化，但逆转已形成的纤维化仍面临挑战。近年研究发现，程序性细胞死亡（PCD）在RF中扮演关键角色，除经典凋亡外，坏死性凋亡、铁死亡和焦亡等“程序性坏死”形式通过独特分子机制（如MLKL、GSDMD和脂质过氧化物累积）加剧炎症与ECM沉积，成为治疗新靶点。

多种PCD的分子机制

凋亡：依赖半胱天冬酶（caspase）级联反应，通过线粒体或死亡受体通路清除受损细胞。
坏死性凋亡：由RIPK1/RIPK3/MLKL轴介导，引发细胞膜破裂并释放损伤相关分子模式（DAMPs）。
铁死亡：由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活导致脂质过氧化累积，与抗氧化防御失衡相关。
焦亡：依赖caspase-1/4/5/11切割GSDMD形成膜孔，释放IL-1β/18促炎因子。

PCD在RF中的致病作用

• 凋亡：肾小管上皮细胞凋亡促进成纤维细胞活化，加速ECM沉积。
• 坏死性凋亡：MLKL激活触发炎症级联，加重间质纤维化。
• 铁死亡：GPX4抑制导致脂质过氧化损伤，直接诱导肾小管萎缩。
• 焦亡：GSDMD介导的炎性体激活与巨噬细胞浸润共同驱动纤维化进展。

治疗策略与挑战

现有药物如SGLT2抑制剂、吡非尼酮可通过调节PCD延缓RF，但单一靶点疗效有限。联合靶向多通路（如同时抑制MLKL和GPX4）或结合基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）可能突破治疗瓶颈。需警惕长期抑制PCD的潜在风险，如肿瘤发生和免疫失调。

结论

整合多形式PCD的分子机制与交互网络，开发精准联合疗法是未来RF治疗的核心方向。从基础研究到临床转化，需权衡干预效果与安全性，为CKD患者提供更优解决方案。