GLCCI1通过DYRK1A/FAM117B/NRF2通路改善过敏性哮喘线粒体功能障碍的机制研究

　　本研究针对过敏性哮喘中线粒体功能障碍的调控机制展开探索，发现GLCCI1通过调控DYRK1A/FAM117B轴激活NRF2信号通路，逆转OVA诱导的ATP减少、ROS累积等线粒体损伤，改善气道高反应性和炎症浸润。该研究为过敏性哮喘的靶向治疗提供了新思路。

　　

过敏性哮喘是全球范围内严重影响生活质量的慢性炎症性疾病，其特征性表现为气道高反应性和Th2型炎症反应。尽管现有治疗手段如糖皮质激素能缓解症状，但约5-10%的重症患者对传统疗法反应不佳。近年来，越来越多的证据表明线粒体功能障碍在哮喘发病中起关键作用——支气管上皮细胞(BECs)作为环境与机体的第一道屏障，其线粒体异常会导致活性氧(ROS)累积、能量代谢紊乱，进而加剧炎症反应。然而，调控这一过程的具体分子机制尚不明确，这成为开发新型靶向药物的主要瓶颈。

南昌大学第二附属医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究中，首次揭示了糖皮质激素诱导基因GLCCI1通过DYRK1A/FAM117B依赖性途径激活NRF2信号通路，从而改善过敏性哮喘线粒体功能障碍的分子机制。该研究不仅阐明了GLCCI1在哮喘中的新功能，更为重要的是发现了DYRK1A/FAM117B/NRF2这一全新的调控轴，为开发针对线粒体功能障碍的哮喘精准治疗策略提供了理论依据。

研究采用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型和原代支气管上皮细胞培养体系，通过腺病毒载体介导的基因过表达/沉默技术、线粒体功能检测（ATP含量、mtDNA拷贝数、膜电位JC-1染色）、蛋白质互作分析（Co-IP）以及关键分子表达检测（Western blot、qPCR）等方法展开机制探索。

OVA诱导的哮喘模型验证
通过气道阻力(RL)和动态顺应性(Cdyn)检测证实OVA组小鼠出现典型气道高反应性。组织学分析显示支气管上皮脱落、炎性细胞浸润及肺泡间隔增厚等病理改变，同时ELISA检测到IL-4/IL-5/IL-13等Th2细胞因子显著升高。这些结果证实模型成功模拟了人类过敏性哮喘的核心特征。

线粒体功能障碍表征
在OVA组小鼠肺组织和BECs中观察到ATP产量下降、mtDNA拷贝数减少、ROS过度累积以及线粒体自噬标志物PINK1/OPTN上调等典型线粒体功能障碍表现。体外实验进一步证实OVA处理会导致BECs线粒体膜电位(ΔΨm)崩溃和细胞活力下降。

GLCCI1的核心调控作用
通过构建GLCCI1过表达和敲低模型，研究发现GLCCI1能显著逆转OVA诱导的上述线粒体异常。机制上，GLCCI1通过增强DYRK1A与FAM117B的相互作用，竞争性抑制KEAP1对NRF2的泛素化降解，从而激活NRF2介导的抗氧化通路。这一发现通过Co-IP实验得到直接验证：GLCCI1过表达组中DYRK1A-FAM117B结合增强，同时NRF2与KEAP1的结合减少。

临床转化意义
在动物层面，GLCCI1过表达不仅改善了肺功能参数，还显著减轻了气道炎症和病理重塑。研究者特别指出，DYRK1A抑制剂（如harmine）的处理可完全抵消GLCCI1的保护作用，这为临床开发小分子抑制剂提供了重要靶点验证。

该研究的突破性在于首次将GLCCI1-DYRK1A/FAM117B-NRF2轴定义为调控哮喘线粒体功能的核心通路。讨论部分强调，这一发现解释了既往临床观察中GLCCI1表达与哮喘严重程度负相关的现象，并为开发针对难治性哮喘的"线粒体靶向疗法"提供了明确方向。值得注意的是，由于DYRK1A在唐氏综合征和阿尔茨海默病中也发挥重要作用，该研究可能为理解多种疾病的共性机制提供新视角。

局限性方面，研究者指出目前结论主要基于动物模型，未来需要在人类哮喘患者组织样本中验证这一通路的临床相关性。此外，DYRK1A调控FAM117B的具体磷酸化位点、以及该通路与其他已知哮喘信号（如IL-4/STAT6）的交互作用，仍需进一步探索。尽管如此，这项研究无疑为哮喘的精准分型和治疗开辟了新的研究范式。