tRF-17-877S6V2通过靶向ENO1调控结直肠癌放射抵抗的分子机制及临床意义

　　本研究针对结直肠癌(CRC)放射治疗抵抗的临床难题，首次揭示了tRNA衍生片段tRF-17-877S6V2通过直接靶向糖酵解关键酶ENO1调控DNA损伤修复通路的分子机制。研究人员通过高通量测序筛选、功能实验验证及动物模型证实，tRF-17-877S6V2/ENO1轴可作为预测放疗疗效的新靶点，为克服CRC放射抵抗提供了创新性治疗策略。

　　

放射治疗是局部晚期结直肠癌综合治疗的重要手段，但肿瘤细胞产生的放射抵抗性严重制约了临床疗效。据统计，全球每年新增190万结直肠癌病例，其中约90万患者死于放疗后复发转移。令人担忧的是，50岁以下人群发病率近年显著上升，而现有治疗对晚期患者五年生存率改善有限。究其根源，缺乏可靠的放射抵抗预测标志物和有效干预靶点成为关键瓶颈。

宁波市医疗中心李惠利医院的研究团队在《Gene》发表创新性研究，首次阐明tRNA衍生片段tRF-17-877S6V2通过调控ENO1(烯醇化酶1)影响结直肠癌放射敏感性的分子机制。该研究通过建立放射抵抗细胞模型(SW620R/HCT116R)，结合30例临床样本分析，发现tRF-17-877S6V2在放射抵抗组织中显著低表达。进一步实验证实该分子可通过靶向ENO1调控糖酵解通路和DNA损伤修复过程，动物实验显示其过表达能使肿瘤体积缩小42.7%。这些发现为结直肠癌个体化放疗提供了新型分子标志物和治疗靶点。

研究采用四大关键技术：1) 高通量测序分析放射抵抗/敏感CRC细胞的tsRNAs差异表达谱；2) 临床队列验证(30对癌与癌旁组织)；3) 双荧光素酶报告基因验证tRF-17-877S6V2与ENO1的靶向关系；4) 裸鼠异种移植模型评估体内放射增敏效果。

【临床标本和细胞培养】
研究纳入30例未接受放化疗的CRC患者手术标本，通过qRT-PCR验证发现tRF-17-877S6V2在癌组织中表达量仅为癌旁的0.38倍。建立的放射抵抗细胞系存活分数(SF2)达0.78，显著高于亲本细胞(0.31)。

【tsRNAs高通量测序差异分析】
测序鉴定出565个差异表达tsRNAs(306上调/259下调)，其中tRF-17-877S6V2在抵抗细胞中下调5.7倍。聚类分析显示其与ENO1表达呈显著负相关(r=-0.83, P<0.001)。

【讨论】
研究创新性发现：1) tRF-17-877S6V2通过"分子海绵"机制竞争性结合ENO1 mRNA的3'UTR区；2) 该轴可同时调控糖酵解通量(葡萄糖消耗降低42%)和γ-H2AX(DNA损伤标志物)表达；3) 动物实验证实过表达组肿瘤抑制率达68.3%。

【结论】
该研究首次阐明：1) tRF-17-877S6V2是CRC放射敏感性的关键调节因子，其表达水平与患者无进展生存期显著相关(HR=2.15)；2) ENO1作为直接作用靶点，介导糖酵解重编程和DNA损伤修复调控；3) 建立的tRF-17-877S6V2/ENO1分子预测模型AUC达0.87。这些发现为CRC精准放疗提供了新型分子分型依据和联合治疗策略。