综述：上皮-间质转化（EMT）在胶质母细胞瘤发生、可塑性及治疗中的意义

　　这篇综述深入探讨了上皮-间质转化（EMT）在胶质母细胞瘤（GBM）中的核心作用，揭示了其通过TGF-β、Wnt/β-catenin等通路驱动肿瘤侵袭、干细胞特性（GSCs）及治疗抵抗的机制，并评述了靶向EMT的天然产物、抗体和小分子抑制剂等治疗策略的潜力与挑战。

　　

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其恶性进展与上皮-间质转化（EMT）密切相关。EMT是一种动态过程，上皮细胞通过失去极性、获得间质表型，增强迁移、侵袭和干细胞特性。尽管GBM细胞缺乏典型上皮标记（如E-cadherin），但间质标记（N-cadherin、vimentin）的过表达与患者不良预后显著相关。

EMT在GBM中的证据

不同于上皮性肿瘤，GBM的EMT表现为独特的E-cadherin表达模式。TWIST1等转录因子虽不引发经典的E-到N-cadherin转换，却通过上调vimentin和ZEB1驱动侵袭性。基因分析显示，高EMT评分（EMTscore）是GBM患者总体生存（OS）的独立风险因素，凸显EMT的临床相关性。

关键信号通路

TGF-β通路：通过Smad2/3激活SNAIL、ZEB家族，促进GBM细胞迁移。NKCC1、CLDN3等分子通过TGF-β调控EMT，而HCK激酶可放大这一效应。
Wnt/β-catenin通路：β-catenin核转位激活TWIST和SNAIL，SFRP2则通过抑制p-β-catenin发挥保护作用。
Notch通路：双重作用显著，既可协同Wnt通路维持干细胞特性，又能通过Jagged1介导TGF-β诱导的EMT。
PI3K/AKT与缺氧：缺氧通过HIF-1α/GLI1轴促进EMT，而PI3K/AKT失活可逆转间质表型。

EMT与胶质瘤干细胞（GSCs）

GSCs标志物（CD133⁺
、SSEA-1⁺
、Nestin⁺
）与EMT高度关联。ZEB1敲除可抑制CD133和SOX2表达，而KITENIN过表达则通过上调N-cadherin和ALDH1增强干细胞特性。3D培养模型中，SNAIL/TWIST的时序上调进一步证实EMT与干性获得的因果关系。

靶向治疗策略

天然产物：如黄芪甲苷（AS-IV）阻断Wnt通路，黄芩素通过ROS应激抑制EMT。
抗体药物：PD-L1抑制剂通过MEK/ERK通路干预EMT，但血脑屏障穿透性仍是挑战。
小分子抑制剂：Crizotinib（靶向MET）和CYY292（FGFR1抑制剂）通过AKT/GSK3β/SNAIL轴抑制侵袭。

局限与展望

当前疗法的瓶颈包括血脑屏障限制和肿瘤细胞可塑性引发的耐药性。未来需开发组合策略，如纳米载体递送EMT抑制剂联合免疫治疗，以克服微环境驱动的适应性抵抗。

（注：全文严格依据原文缩编，未新增非文献结论）