综述：螺环四氢喹啉、四氢异喹啉及其衍生物不对称催化合成研究进展

　　这篇综述系统总结了螺环四氢喹啉（spiro-THQs）和四氢异喹啉（spiro-i THQs）不对称催化合成的最新进展，重点探讨了通过构建A环、B环、双环同步组装和前体去对称化等策略构建手性螺环核心的创新方法，揭示了其在抗癌、抗菌和抗炎药物开发中的潜在价值。

　　

1. 引言

手性螺环化合物因其独特的三维结构和广泛的药理活性成为研究热点。与平面环系相比，螺环四氢喹啉（spiro-THQs）和四氢异喹啉（spiro-i
THQs）的刚性骨架能够与生物靶标产生特异性相互作用，从而改善药效、降低毒性。这类结构广泛存在于天然生物碱中，如具有抗癌、抗菌和抗炎活性的螺环核心化合物。然而，构建其手性季碳中心的立体选择性合成仍是重大挑战，主要源于空间位阻和前手性中心取代基的立体区分难度。

2. 通过构建A环合成手性螺环

2.1 C-H键活化/环化反应构建A环

钯催化氧化[3+2]环化反应可高效合成螺环喹啉二酮衍生物。例如，Lam团队开发的反应通过六元钯环中间体实现远程C-H键官能团化，产率达87%。铑(III)和钯(II)催化剂配合手性配体（如L1）能实现68-81%的ee值。稀土金属催化剂如钪配合物在喹啉与炔烃的[3+2]环化中表现出色，产物ee值高达94%。钴催化的[3+2]环化则通过独特的区域选择性（与钪催化相反）构建螺环骨架。

光化学策略中，[4+1]环化反应通过α-重氮化合物与对
-醌甲基物的CPA催化获得螺环氧杂环，ee值达95%。Rh催化N-O键断裂的[4+1]环化则形成含季碳中心的螺环产物。

2.2 分子内环化构建A环

氢化去芳构化/分子内aza
-Friedel-Crafts反应在CPA（C7）催化下以77% ee构建螺环THQ。光诱导的[2+2]环加成是另一重要策略：Bach团队开发的刚性双环模板催化剂（C8）通过氢键导向实现70-79% ee；改进的蒽酮敏化单元催化剂（C12）将ee值提升至94%。可见光响应的Ir(ppy)₃
衍生物（C14）和手性磷酸（C16）催化剂分别通过能量转移和π-π堆积作用，实现91-97%的ee值。

3. 通过构建B环合成手性螺环

3.1 分子间环化

Pd催化[4+2]环加成是构建六元杂环的核心策略。Lu团队开发的可见光辅助Wolff重排/环化反应使用P,S配体L4，获得88% ee的螺环喹啉酮。Shi团队通过Pd稳定的1,4-偶极子与亚甲基吲哚酮反应，ee值达99%。Song团队将巴比妥酸烯烃引入反应，ee值达96%。

有机催化方面，CPA催化的Povarov反应通过三组分缩合构建螺环THQ，如Shi团队使用CPA C27实现97% ee。光氧化还原/CPA双催化体系（DPZ/C30）则通过自由基途径实现98% ee的螺环产物。

3.2 分子内环化

1,5-氢迁移/环化反应是高效策略。Feng团队的Sc(III)/N,N'-二氧化物催化剂（L13）实现>90% ee，而CPA C35/MgCl₂
体系获得97% ee。Pd催化的分子内还原Heck反应（L15配体）和Cu催化aza
-Henry反应（L18配体）分别实现94%和93% ee。

4. 双环同步组装与去对称化策略

双金属催化（Au/Ir）通过串联烯丙基化/螺环化构建螺环胺，ee值达99%。氧化去对称化中，Mn卟啉催化剂（C37）通过"反弹机制"实现高区域选择性羟基化，为螺环醇合成提供新思路。

5. 结论与展望

当前合成方法在立体控制和绿色化学方面仍有提升空间。未来需开发更环保的催化体系（如地球丰产金属催化剂），并加强计算辅助的催化剂设计。这些进展将推动螺环THQs在药物研发中的应用，特别是在靶向Ras-GTP等抗癌通路中的潜力值得深入探索。