Claudin18.2与MUC6在宫颈胃型腺体病变鉴别诊断中的敏感性与特异性研究

　　本研究针对宫颈胃型腺癌（GAS）易误诊的临床难题，通过分析167例样本中Claudin18.2、MUC6、P53和P16的表达特征，证实Claudin18.2对胃型病变具有高特异性（100%）和敏感性（91.7%），联合MUC6可提升诊断灵敏度至98.8%。该成果为HPV非依赖性宫颈癌的精准分型提供了重要分子标志物组合，发表于《Human Pathology》。

　　

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，其中胃型腺癌（Gastric-type adenocarcinoma, GAS）因形态学异质性强、缺乏典型HPV感染特征，常被误诊为普通型宫颈腺癌（UEA）。更棘手的是，GAS的癌前病变——非典型小叶状宫颈腺体增生（ALEGH）和良性病变小叶状宫颈腺体增生（LEGH）在组织学上难以区分。这种诊断困境直接影响了治疗策略的选择，因为GAS具有更强的侵袭性和更差的预后。

为解决这一临床难题，复旦大学附属妇产科医院病理科团队开展了一项标志性研究。他们聚焦于两种胃分化相关蛋白：紧密连接蛋白Claudin18.2和胃黏蛋白MUC6，系统评估了它们在GAS及其癌前病变中的表达特征。研究纳入了167例样本，包括43例GAS、43例UEA、20例LEGH、21例ALEGH和40例正常/良性对照，通过免疫组化（IHC）检测并结合临床病理特征分析，揭示了这两种标志物的诊断价值。

研究采用的关键技术包括：1）基于WHO分类标准的组织病理学复核；2）自动化免疫组化检测（BondIII系统）Claudin18.2、MUC6、P53和P16表达；3）半定量评分系统（阳性细胞比例×染色强度计算复合评分）；4）统计学分析（SPSS 27.0）。样本队列来自复旦大学附属妇产科医院2023-2024年的临床病例。

3.1 患者数据
研究发现GAS患者平均年龄（49.7岁）高于UEA组（46.7岁），且临床分期更晚（48.8%为III期）。这提示GAS可能具有独特的发病机制和更差的生物学行为。

3.2.1 Claudin18.2与MUC6在GAS中的表达
Claudin18.2和MUC6在GAS中的阳性率分别为83.7%和88.4%，且74.4%病例同时表达两者。值得注意的是，复合评分显示MUC6表达强度显著高于Claudin18.2（6.5 vs 4.5）。联合检测可使诊断敏感性提升至97.7%，且62.8%的GAS存在P53突变，与P16过表达存在交叉现象。

3.2.2 癌前病变中的表达特征
LEGH和ALEGH中Claudin18.2/MUC6均100%阳性，但复合评分显著高于GAS（Claudin18.2：LEGH 5.6 vs GAS 4.5）。这种"表达梯度"为鉴别癌前病变与浸润癌提供了量化依据。

3.2.3 鉴别诊断价值
在UEA和正常组织中，Claudin18.2完全阴性，而MUC6在20.9%的UEA和40%的正常组织中阳性。这确立了Claudin18.2作为胃型病变特异性标志物的地位。

3.2.5 诊断效能分析
Claudin18.2特异性（100%）显著优于MUC6（69.9%），两者联合使用时敏感性和阴性预测值分别达98.8%和98.3%。

讨论部分指出，该研究首次系统揭示了Claudin18.2在宫颈胃型病变谱系中的表达规律：从良性（阴性）→癌前病变（高表达）→浸润癌（表达降低）的动态变化。这一发现不仅解决了GAS与UEA的鉴别难题，还为LEGH/ALEGH的恶性潜能评估提供了分子依据。

临床转化方面，研究者特别强调两种应用场景：1）对黏液分泌少的GAS，联合P53/P16可避免HPV检测假阴性的误导；2）对分泌旺盛的正常腺体，Claudin18.2阴性可排除胃型病变。更值得关注的是，Claudin18.2作为胃癌靶向治疗靶点（如Zolbetuximab），该研究为其在宫颈GAS的靶向治疗探索奠定了基础。

这项研究由Fangfang Zhong领衔的团队完成，其创新性在于建立了基于形态学-免疫组化的"四联标志物"（P16/P53/Claudin18.2/MUC6）诊断流程，为HPV非依赖性宫颈癌的精准诊疗提供了新范式。未来需进一步验证这些标志物在透明细胞癌等其他 mimics 中的鉴别价值。