基于明胶-多巴胺的双响应纳米凝胶靶向递送硼替佐米：降低系统毒性并增强乳腺癌治疗

　　为解决硼替佐米（BTZ）在乳腺癌治疗中存在的半衰期短（<1?h）、神经毒性及肿瘤靶向性差（<5?%积累）等问题，研究人员开发了一种基于明胶-多巴胺（Gel-Dopa）和氧化透明质酸（OHA）的双响应纳米凝胶（NG-BTZ）。该载体通过pH/MMP-2双重响应释放BTZ，在肿瘤酸性环境（pH?5.0）下释放率达74.8?%，并借助CD44介导的靶向作用增强肿瘤积累。体外实验显示其对MDA-MB-231细胞的摄取效率比游离BTZ高2.1倍，IC50 降至1.45?μM，且正常细胞存活率>90?%。该研究为蛋白酶敏感药物的精准递送提供了可转化策略。

　　

乳腺癌是全球女性健康的首要威胁，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、治疗选择有限，患者生存率显著低于其他亚型。传统化疗药物如硼替佐米（Bortezomib, BTZ）虽能抑制蛋白酶体功能，但其临床应用受限于快速水解（半衰期<1?h）、严重的神经毒性以及不足5?%的肿瘤蓄积率。更棘手的是，BTZ的疏水性导致其需依赖有机溶剂增溶，进一步加剧了血液毒性。如何实现药物的精准递送，同时兼顾疗效与安全性，成为肿瘤治疗领域的核心挑战。

针对这一难题，山东大学等机构的研究团队创新性地利用天然生物聚合物——明胶（Gelatin, Gel）和透明质酸（Hyaluronic Acid, HA），构建了一种双响应纳米凝胶（NG-BTZ）。该系统通过明胶的基质金属蛋白酶-2（MMP-2）响应性和多巴胺（Dopamine, Dopa）的pH敏感硼酸酯键，实现了肿瘤微环境触发的药物释放。研究发表于《International Journal of Biological Macromolecules》，展示了如何通过生物相容性材料改造“高毒性化疗药”为“肿瘤特异性精准疗法”。

研究团队采用反向微乳液法构建纳米凝胶，关键步骤包括：1）通过EDC/NHS催化将Dopa接枝到明胶主链形成Gel-Dopa复合物；2）利用氧化透明质酸（OHA）替代传统交联剂（如戊二醛）实现安全交联；3）通过硼酸酯-儿茶酚键负载BTZ。表征手段涵盖UV-Vis光谱、FT-IR、动态光散射（DLS）和扫描电镜（SEM），体外实验采用MDA-MB-231细胞模型评估靶向性和药效。

材料制备与表征
Gel-Dopa复合物在279?nm处出现特征吸收峰，证实Dopa成功接枝。纳米凝胶粒径为254?nm（PDI<0.2），适合肿瘤渗透。FT-IR显示硼酸酯键形成，SEM显示球形形貌。

双重响应释放机制
在pH?5.0模拟肿瘤微环境下，BTZ累积释放率达74.8?%（生理pH仅32.1?%）。MMP-2加速明胶降解，进一步促进药物释放，验证了双响应设计。

靶向性与药效
借助HA的CD44靶向作用，纳米凝胶在MDA-MB-231细胞的摄取量比游离BTZ高2.1倍。IC₅₀
从3.82?μM降至1.45?μM，且正常细胞存活率>90?%，治疗指数提升2.6倍。

结论与意义
该研究通过天然聚合物构建的智能递送系统，解决了BTZ的毒性、稳定性和靶向性三大瓶颈。其创新点在于：1）用OHA替代有毒交联剂；2）整合pH/酶双响应释放；3）协同EPR效应（增强渗透滞留效应）与主动靶向。这一策略不仅适用于BTZ，还可拓展至其他蛋白酶敏感药物，为TNBC等难治性肿瘤提供了临床转化潜力。研究团队特别强调，所有材料均采用FDA批准成分（明胶、HA），大幅降低了监管壁垒，为下一代肿瘤精准治疗奠定了技术基础。