酸性肿瘤微环境调控纳米颗粒增强胃癌光免疫治疗的协同机制研究

　　为解决胃癌(GC)免疫治疗响应率低和酸性肿瘤微环境(TME)抑制免疫细胞功能的问题，研究人员开发了FX-11@PEG-Ce6纳米颗粒，通过光动力疗法(PDT)诱导免疫原性细胞死亡(ICD)并缓解TME酸度，显著促进树突细胞(DC)成熟和CD8+ T细胞活化，与α-PD-1联用实现协同抗肿瘤效应，为胃癌联合治疗提供新策略。

　　

胃癌是全球第五大恶性肿瘤，传统免疫治疗尤其是抗PD-1抗体(α-PD-1)的临床响应率不足20%，主要归因于肿瘤特有的“瓦氏效应”导致的酸性免疫抑制微环境。这种低pH条件不仅直接抑制T细胞功能，还阻碍光动力疗法(PDT)诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)效应，形成治疗抵抗的恶性循环。如何打破酸性微环境与免疫抑制的“双锁”机制，成为提高胃癌治疗效果的关键科学问题。

针对这一挑战，皖南医学院第一附属医院的研究团队创新性地设计了一种多功能纳米颗粒FX-11@PEG-Ce6。该颗粒以聚乙二醇(PEG)为外壳，包裹乳酸脱氢酶A(LDHA)抑制剂FX-11和第二代光敏剂Ce6，通过精准调控TME酸碱度和增强免疫应答的双重机制，显著提升了胃癌光免疫治疗的疗效。相关成果发表在《Journal of Advanced Research》上。

研究采用透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征纳米颗粒特性，通过流式细胞术检测DC成熟标志物(CD80/CD86)和T细胞因子(TNF-α/IFN-γ)，结合小鼠移植瘤模型评估体内抗肿瘤效果。临床前实验使用人源化外周血单个核细胞(PBMCs)和MFC鼠源胃癌细胞构建共培养体系，采用pH计和乳酸检测试剂盒量化微环境改善效果。

合成与表征
FX-11@PEG-Ce6呈现132±4.10 nm的均匀球形结构，在生理环境中保持稳定。酸性条件下药物释放速率提升2.3倍，证实其pH响应特性。细胞摄取实验显示，纳米颗粒通过小窝蛋白依赖的内吞途径进入肿瘤细胞，4小时内完成80%的胞内蓄积。

体外抗肿瘤机制
在660 nm激光照射下，FX-11@PEG-Ce6通过产生活性氧(ROS)诱发ICD，使钙网蛋白(CRT)暴露率和HMGB1释放量分别提升4.7倍和3.2倍。同时，FX-11抑制糖酵解关键酶LDHA，使培养基pH值从6.5升至7.1，显著改善酸性微环境。这种双重作用使DC成熟率提高至68.5%，CD8⁺
T细胞浸润量增加3.8倍。

体内协同治疗
在MFC荷瘤小鼠模型中，FX-11@PEG-Ce6展现出显著的肿瘤靶向性，24小时肿瘤蓄积量达注射剂量的12.4%。联合α-PD-1治疗后，肿瘤完全消退率达60%，且伴随Ki-67阳性率下降82%。免疫荧光显示治疗组肿瘤内CD8⁺
T细胞密度增加5.3倍，分泌的颗粒酶B水平提升6.1倍。

安全性验证
重要器官H&E染色和肝功能指标(ALT/AST)证实，纳米颗粒在有效剂量下未引起系统性毒性。这种优良的生物相容性为其临床转化提供了重要保障。

该研究首次实现通过单一纳米平台同步解决酸性微环境抑制和免疫激活不足两大难题。FX-11@PEG-Ce6的创新设计不仅提高了光敏剂和代谢抑制剂的可递送性，其诱导的ICD效应与微环境调控更形成正向循环：酸性缓解促进T细胞功能恢复，活化的免疫细胞又进一步增强肿瘤清除效率。这种“双管齐下”的策略为胃癌联合治疗提供了新范式，也为其他实体瘤的微环境靶向治疗提供了重要参考。未来研究可进一步探索该纳米平台与CAR-T等新兴免疫疗法的联用潜力。