单分散微泡磷脂壳表面面积依赖性粘弹性表征及其在超声诊疗中的应用

　　本研究针对微泡壳层粘弹性非线性依赖表面面积的机制不清问题，采用微流控技术制备单分散微泡（MDMBs），通过共振频率时移分析确认机械压缩终态，结合压力调控衰减谱拟合模型，首次系统表征了DPPC/DSPC基磷脂壳在扩张/压缩过程中的弹性、黏度及表面张力动态变化规律，为超声造影剂精准设计提供理论依据。

　　

微泡造影剂是超声医学领域的核心工具，其性能取决于包裹气体核心的磷脂单层壳的力学特性。现有研究面临三大瓶颈：一是传统多分散微泡（polydisperse microbubbles）因尺寸分布宽导致衰减谱峰模糊，难以准确提取壳层参数；二是新鲜制备的微泡壳层处于动态演化的中间态（intermediate state），其粘弹性随时间变化；三是现有模型无法解耦表面张力（surface tension, ST）与弹性模量的耦合关系，常需假设ST为0或72 mN/m引入误差。这些局限严重阻碍了高性能超声造影剂的理性设计。

上海交通大学的研究团队在《Journal of Colloid and Interface Science》发表的研究中，创新性地采用微流控流动聚焦技术（flow-focusing microfluidic）制备四种磷脂配方的单分散微泡（monodisperse microbubbles, MDMBs），通过时变共振频率分析确认机械压缩终态（final mechanical compression state），结合压力可调衰减谱测量与线性振荡模型（linearized oscillation model）拟合，首次实现壳层粘弹性的表面面积依赖性（surface-area-dependent）精准表征。

关键技术包括：1）微流控制备PDI<5%的MDMBs；2）光学监测奥斯特瓦尔德熟化（Ostwald ripening）确认机械压缩终态；3）环境压力调控微泡表面积；4）频域衰减谱测量与Marmottant模型拟合解耦ST-弹性关系。

主要发现
Determination of the final mechanical compression state of the MDMBs
通过追踪C₃
F₈
微泡共振频率时移曲线，发现新鲜微泡需经历4小时达到稳定终态，此时频率漂移<0.5%，壳层ST降至近零，消除中间态变异对测量的干扰。

Surface-area-dependent viscoelastic properties
扩张过程中：弹性模量先小幅增加后骤降，黏度呈"降-升"双相变化，ST逐渐趋近介质值（~72 mN/m）；压缩过程中：弹性持续降低而黏度单调增加，ST归零。DSPC基微泡弹性显著高于DPPC基（p<0.01），且与半径无关，而黏度随半径增大。

Factors influencing accuracy
MDMBs的窄尺寸分布（σ<0.5μm）使衰减谱信噪比提升8倍，共振频率识别误差<3%，较传统多分散微泡显著提高参数提取精度。

结论与意义
该研究建立首个MDMBs壳层粘弹性标准化表征体系，揭示磷脂酰链长度（DSPC>DPPC）和PEG乳化剂协同调控壳层力学的规律：短链磷脂可降低初始ST（<20mN/m），而主磷脂类型决定弹性基准值。这些发现为"声学性能可编程"微泡设计提供关键参数库，推动超声分子成像与靶向治疗技术的发展。论文通讯作者Peng Qin团队指出，该方法未来可拓展至载药微泡的力学优化，实现诊疗一体化制剂开发。