磁场激活的热-热力学协同免疫检查点阻断疗法增强抗肿瘤免疫治疗

　　免疫检查点阻断(ICB)在实体瘤中常因免疫激活不足而疗效受限。上海科研团队创新性开发了Fe3 O4 @MOS-AIPH纳米制剂，通过交替磁场(AMF)激活磁热疗(MHT)和热力学疗法(TDT)，协同ICB显著增强免疫原性细胞死亡(ICD)和树突细胞成熟，实现原发/远端肿瘤及肺转移灶的协同清除，为深部肿瘤免疫治疗提供新范式。

　　

癌症免疫治疗领域近年来取得突破性进展，其中免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade, ICB)通过解除T细胞抑制信号，已在黑色素瘤等癌症中展现显著疗效。然而，实体瘤特有的"冷肿瘤"微环境——免疫细胞浸润不足、抗原呈递缺陷等问题，导致ICB单药响应率不足20%。更棘手的是，现有光动力等联合疗法受限于组织穿透深度，难以激活深部肿瘤的免疫应答。如何突破物理屏障、重塑肿瘤免疫微环境，成为提高ICB疗效的关键科学难题。

针对这一挑战，中国科研团队在《Journal of Colloid and Interface Science》发表创新研究，设计出可被交替磁场(Alternating Magnetic Field, AMF)激活的Fe₃
O₄
@MOS-AIPH纳米系统。该系统巧妙融合磁热疗(Magnetic Hyperthermia Therapy, MHT)与热力学疗法(Thermodynamic Therapy, TDT)，通过三重协同机制：磁场深层穿透、自由基杀伤和免疫原性死亡诱导，成功将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，为ICB疗法创建有利条件。

研究采用溶热法制备超顺磁Fe₃
O₄
核心，通过介孔有机硅(Mesoporous Organosilica, MOS)封装自由基引发剂AIPH。关键技术包括：1) 四硫键(-S-S-S-S-)修饰的MOS壳层实现谷胱甘肽(GSH)响应性药物释放；2) AMF触发Fe₃
O₄
产热(43-46°C)并分解AIPH产生烷基自由基；3) 流式细胞术检测免疫细胞活化；4) 建立原位瘤/远端瘤/肺转移多模型评估疗效。

【材料表征】TEM显示Fe₃
O₄
@MOS具有12nm核/35nm壳的清晰结构，XPS证实四硫键成功嵌入。在10mM GSH环境中，4小时内AIPH释放率达82%，证实氧化还原响应性。

【体外疗效】AMF照射(335kHz, 12kA/m)使Fe₃
O₄
@MOS-AIPH在5分钟内升温至45°C，同时DPBF实验证实自由基持续生成。共培养实验显示该处理使4T1细胞钙网蛋白(CRT)暴露率提升至68%，显著高于单疗法组(P<0.01)。

【免疫激活】淋巴结DCs成熟标志物CD80⁺
/CD86⁺
比例达41.7%，较对照组提高3.2倍。ELISPOT检测显示IFN-γ分泌斑点数增加7倍，证实系统免疫应答激活。

【体内疗效】在双侧4T1肿瘤模型中，AMF+anti-PD-L1组原发瘤完全消退，远端瘤体积减少91%。肺转移结节数从对照组的58±7个降至3±1个(P<0.001)，生存期延长至60天以上。

该研究突破性地将物理能量转换(磁热)、化学自由基杀伤与生物免疫调控三重机制整合。其科学价值体现在：1) 首次实现AMF触发的MHT/TDT协同ICD诱导；2) 四硫键设计解决肿瘤内药物释放特异性难题；3) 为深部肿瘤免疫联合治疗提供可临床转化的方案。值得关注的是，该纳米系统在³
×10⁹
A m^-1
s^-1
低场强下即展现显著疗效，具有重要临床推广意义。未来研究可进一步探索该平台装载其他免疫佐剂的潜力，以及与其他检查点抑制剂(如CTLA-4抗体)的协同效应。