PM2.5 通过METTL3/YTHDF2-m6A甲基化-STC2轴激活线粒体自噬加剧哮喘的机制研究

　　为解决PM2.5 加剧哮喘的分子机制问题，研究人员聚焦m6A甲基化（N6-甲基腺苷）、线粒体自噬（mitophagy）及STC2/SQSTM1调控轴，通过单细胞测序（scRNA-seq）和分子实验揭示：PM2.5 通过METTL3介导的m6A修饰增强STC2 mRNA稳定性，进而抑制SQSTM1降解并激活线粒体自噬，最终加重哮喘。该研究为环境污染相关呼吸道疾病提供了新治疗靶点。

　　

随着工业化进程加速，空气污染尤其是细颗粒物PM_2.5
已成为全球公共卫生挑战。PM_2.5
可穿透呼吸道直达肺泡，诱发或加重哮喘等慢性炎症性疾病。尽管流行病学已证实PM_2.5
与哮喘发作的关联，但其分子机制尚不明确。哮喘患者常在PM_2.5
浓度高的冬季症状恶化，提示环境因素与表观遗传调控可能存在交互作用。

为揭示这一机制，成都市第三人民医院等机构的研究团队通过整合单细胞转录组学、m6A甲基化分析和分子生物学技术，发现PM_2.5
通过METTL3/YTHDF2依赖的m6A修饰上调STC2表达，进而激活线粒体自噬通路，最终加剧哮喘病理进程。该研究发表于《Journal of Hazardous Materials》，为靶向m6A-线粒体自噬轴治疗环境性哮喘提供了理论依据。

关键技术包括：1）利用10× Genomics平台对PM_2.5
暴露的哮喘小鼠肺组织进行单细胞RNA测序；2）m6A甲基化测序分析转录后调控；3）临床样本分析哮喘患者季节性METTL3/STC2表达差异。

PM_2.5
增强哮喘小鼠线粒体自噬和m6A甲基化
通过scRNA-seq构建小鼠肺组织单细胞图谱，发现PM_2.5
暴露导致上皮细胞显著减少，免疫细胞比例失衡。m6A甲基化测序显示STC2 mRNA的m6A修饰水平升高，伴随线粒体自噬标志物SQSTM1积累。

METTL3/YTHDF2-STC2-SQSTM1分子机制解析
机制研究表明，甲基转移酶METTL3通过m6A修饰增强STC2 mRNA稳定性，阅读蛋白YTHDF2特异性识别该修饰。STC2蛋白通过抑制泛素-蛋白酶体系统减少SQSTM1降解，从而激活线粒体自噬。敲除METTL3可逆转PM_2.5
诱导的哮喘恶化。

临床样本验证季节性差异
分析哮喘患者外周血发现，冬季（PM_2.5
高发期）血清METTL3和STC2水平显著高于夏季，与小鼠模型结果一致。

研究结论表明，PM_2.5
通过METTL3/YTHDF2-m6A-STC2轴激活线粒体自噬是哮喘恶化的关键机制。该发现不仅阐明了环境表观遗传调控的新通路，还为开发以m6A甲基化或STC2为靶点的干预策略提供了科学依据。讨论部分指出，未来需探索特异性抑制STC2或调控m6A修饰的小分子化合物在临床转化中的应用潜力。