瘤内具核梭杆菌(F. nucleatum)通过IL-1β/NLRP3通路促进乳腺癌细胞生长的机制研究

　　本研究针对乳腺癌微环境中具核梭杆菌(F. nucleatum)促癌机制不明的科学问题，通过临床样本分析结合体外实验，首次揭示F. nucleatum通过激活NLRP3炎症小体诱导IL-1β分泌，进而驱动乳腺癌细胞生长的分子机制，为靶向肿瘤微生物组治疗乳腺癌提供新策略。

　　

近年来，科学家们逐渐认识到肿瘤微环境中存在着独特的微生物群落，这些"肿瘤微生物组"正成为影响癌症发生发展的关键因素。在乳腺癌领域，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, F. nucleatum)作为一种常见的口腔共生菌，被发现能通过血行转移定植于乳腺肿瘤组织。尽管前期研究提示F. nucleatum可能与乳腺癌进展相关，但其具体作用机制仍如"黑箱"般未被破解。更令人困惑的是，这种细菌如何与宿主免疫系统"共谋"促进肿瘤生长，以及是否存在可干预的关键分子靶点，都亟待深入探究。

为解开这些谜团，慈济医院的研究团队开展了一项创新性研究。他们发现乳腺癌组织中F. nucleatum的丰度显著高于癌旁正常组织，且与肿瘤内IL-1β水平呈正相关。通过系统的体外实验，研究人员首次揭示F. nucleatum通过激活NLRP3炎症小体通路，诱导乳腺癌细胞分泌IL-1β，从而形成促肿瘤生长的自分泌循环。这一重要发现为理解肿瘤微生物与宿主细胞的"对话"机制提供了新视角，相关成果发表在《Journal of Microbiology, Immunology and Infection》上。

研究采用了多项关键技术：从13例乳腺癌患者获取配对的肿瘤和癌旁组织进行16S rDNA测序分析；使用qPCR定量F. nucleatum的绝对和相对丰度；建立乳腺癌细胞系(MCF-7、MDA-MB-231)和原代癌细胞(TCHBC3、TCHBC5)的细菌感染模型；分离健康人外周血单个核细胞(PBMC)评估免疫调节效应；应用NLRP3特异性抑制剂dapansutrile进行功能干预。

研究结果部分：

1. F. nucleatum在乳腺癌样本中的富集
   16S rDNA测序显示乳腺癌组织的微生物组成与癌旁组织存在显著差异，其中F. nucleatum在肿瘤中的绝对和相对丰度均显著升高。qPCR验证这一发现在所有亚型乳腺癌中均存在，包括管腔型和三阴性乳腺癌。

2. 瘤内F. nucleatum与IL-1β表达相关
   RNA测序发现乳腺癌组织中IL-1β表达显著上调，且与F. nucleatum丰度呈正相关。TCGA数据分析进一步证实IL-1β在乳腺癌组织的普遍高表达。值得注意的是，间质标志物N-cadherin的表达也与F. nucleatum丰度和IL-1β水平正相关。

3. 乳腺癌细胞分泌的IL-1β介导生长促进
   五种F. nucleatum菌株感染实验显示，特定菌株(如34597和17679)可显著促进乳腺癌细胞增殖，同时上调EMT标志物和IL-1β的表达。条件培养基实验证明，只有乳腺癌细胞自身分泌的IL-1β能促进其生长，而PBMC来源的IL-1β无此效应。

4. NLRP3抑制逆转促癌效应
   NLRP3抑制剂dapansutrile处理可显著抑制F. nucleatum诱导的乳腺癌细胞生长和IL-1β分泌，但对EMT过程的调控作用有限，提示NLRP3/IL-1β轴主要影响细胞增殖而非表型转化。

这项研究首次系统阐明了F. nucleatum通过NLRP3/IL-1β轴促进乳腺癌生长的分子机制，创新性地揭示了肿瘤内细菌与癌细胞间的"自私对话"模式——即细菌选择性地激活癌细胞自身的促生长信号，而非通过免疫细胞间接发挥作用。这一发现不仅拓展了对肿瘤微生物组功能的认识，更重要的是提出了靶向清除瘤内F. nucleatum或阻断NLRP3通路的治疗新策略。研究者特别指出，未来可探索基于噬菌体或细菌特异性抗生素的精准去菌疗法，或开发针对Fap2-Gal-GalNAc互作的阻断剂，为乳腺癌治疗开辟微生物靶向的新途径。

研究的局限性在于样本量较小且来自单一中心，未来需要多中心大样本验证。此外，F. nucleatum调控EMT的具体通路、与其他肿瘤微生物的协同作用等科学问题仍需深入探索。这些发现为理解微生物-肿瘤互作提供了重要理论基础，也为开发"以菌治癌"的创新疗法点亮了希望之光。