PPAR-γ激动剂吡格列酮通过调控PPAR-γ/Wnt5/β-catenin通路改善薄型子宫内膜容受性、修复屏障功能并促进卵巢功能

　　本研究针对薄型子宫内膜（TE）导致的女性不孕、反复流产及胚胎植入失败等临床难题，探索了PPAR-γ激动剂吡格列酮（PIO）通过调控PPAR-γ/Wnt5/β-catenin通路促进子宫内膜上皮细胞增殖、修复屏障及改善卵巢功能的作用机制。结果显示PIO显著增加子宫内膜厚度、腺体数量及容受性蛋白表达，同时下调Wnt5/β-catenin信号通路，为TE治疗提供了新靶点。

　　

薄型子宫内膜（TE）是导致女性不孕、反复流产和辅助生殖技术（ART）失败的重要病理基础，其定义为子宫内膜厚度<7 mm。尽管现有治疗方法如激素疗法和干细胞移植有一定效果，但存在副作用明显、疗效有限等问题。随着ART的普及，TE已成为制约临床妊娠成功率的关键因素，约三分之二的植入失败归因于子宫内膜功能异常。因此，探索TE的新型治疗靶点成为生殖医学领域的迫切需求。

中国中医科学院西苑医院的研究团队在《Journal of Reproductive Immunology》发表的研究中，首次揭示了PPAR-γ激动剂吡格列酮（PIO）通过调控PPAR-γ/Wnt5/β-catenin通路治疗TE的多重机制。研究通过建立TE大鼠模型，结合HE染色、ELISA、电镜观察、免疫组化和分子对接等技术，发现PIO能显著改善子宫内膜形态学指标：治疗组子宫内膜厚度增加53%，腺体数量提升2.1倍，同时修复了微绒毛和紧密连接结构。在分子层面，PIO上调PPAR-γ表达达1.8倍，同步抑制Wnt5/β-catenin通路关键蛋白β-catenin表达40%。值得注意的是，PIO治疗还使血清雌二醇（E₂
）和孕酮（P）水平分别回升至正常组的85%和78%，成熟卵泡数量增加2.3倍，表明其具有卵巢功能保护作用。

关键技术方法包括：建立乙醇损伤诱导的TE大鼠模型，采用HE染色评估子宫/卵巢形态学变化，ELISA检测血清E₂
和P水平，电镜观察子宫内膜表面超微结构，免疫组化分析容受性蛋白（LIF）、屏障蛋白（ZO1、occludin）表达，Western blot检测PPAR-γ/Wnt5/β-catenin通路激活状态，以及分子 docking验证PIO与PPAR-γ的结合特性。

研究结果部分：

1. 薄型子宫内膜大鼠子宫中PPAR-γ表达降低：TE组显示子宫结构异常伴E₂
   和P水平显著下降，PPAR-γ蛋白表达减少60%。
2. PIO改善子宫内膜形态和功能：治疗组子宫内膜厚度恢复至正常组的92%，容受性标记物LIF表达上调2.5倍，屏障蛋白ZO1和occludin表达分别增加1.8倍和2.1倍。
3. PIO促进卵巢功能恢复：PIO组成熟卵泡和黃体数量分别达TE组的2.3倍和1.9倍，FSH水平降低35%。
4. PPAR-γ/Wnt5/β-catenin通路调控机制：分子对接显示PIO与PPAR-γ结合能达-9.2 kcal/mol，Western blot证实其可抑制β-catenin核转位达45%。

结论与讨论指出，PIO通过双重机制治疗TE：一方面激活PPAR-γ促进上皮细胞增殖，另一方面抑制Wnt5/β-catenin通路减轻纤维化。该研究首次将糖尿病药物PIO拓展应用于生殖医学领域，其独特价值在于同步改善子宫内膜容受性、屏障功能和卵巢内分泌，为临床TE治疗提供了兼具疗效和安全性的新选择。作者Li Heqiao等强调，PPAR-γ/Wnt5/β-catenin通路的交叉调控可能成为TE治疗的通用靶点，未来需开展更多临床转化研究验证PIO在人类TE中的疗效。