circSMAD2通过METTL3-METTL14 m6 A轴调控FBXW7 mRNA降解影响子宫内膜间质细胞增殖与侵袭的机制研究

　　本研究针对子宫内膜异位症（EMS）中circSMAD2的调控机制展开，揭示了其通过介导METTL3/METTL14复合体形成上调FBXW7 m6 A水平，进而影响YTHDF2介导的mRNA降解途径，最终调控子宫内膜间质细胞增殖与侵袭的分子机制。结果为EMS的早期诊断和治疗靶点开发提供了新思路。

　　

子宫内膜异位症（EMS）是困扰育龄女性的常见疾病，其特点是子宫内膜组织在子宫外异常生长，引发慢性炎症和不孕等问题。尽管发病率逐年上升，但诊断延迟和治疗手段有限仍是临床难题。更令人困扰的是，EMS的发病机制至今未明，缺乏早期诊断标志物和有效治疗靶点。近年来，环状RNA（circRNA）和RNA表观遗传修饰（如m⁶
A）在疾病中的作用逐渐受到关注，但它们在EMS中的具体机制仍是一片待探索的领域。

为破解这一难题，武汉市中西医结合医院的研究团队在《Journal of Reproductive Immunology》发表了一项突破性研究。该团队发现circSMAD2通过调控METTL3-METTL14复合体介导的m⁶
A修饰，影响FBXW7 mRNA的稳定性，从而改变子宫内膜间质细胞的生物学行为。这一发现不仅揭示了EMS发生的新机制，还为开发靶向RNA修饰的治疗策略提供了理论依据。

研究采用临床样本分析结合体外实验验证的策略。通过收集EMS患者和健康对照的子宫内膜组织，检测FBXW7、YTHDF2表达和m⁶
A水平；利用RNA免疫共沉淀（RIP）和RNA pull-down技术验证分子互作；通过细胞功能实验分析增殖、迁移和侵袭能力变化。

主要研究结果：

1. 临床样本发现FBXW7 m⁶
A修饰异常
对比分析显示，EMS异位子宫内膜中FBXW7表达升高而YTHDF2表达降低，伴随总体m⁶
A水平下降。进一步发现YTHDF2能结合FBXW7 mRNA并促进其降解，提示m⁶
A依赖的调控通路异常可能是EMS的关键特征。

2. circSMAD2调控METTL3-METTL14复合体功能
实验证实circSMAD2能与METTL3/METTL14复合体相互作用，特异性提高FBXW7的m⁶
A修饰水平，但不影响复合体本身的表达。这一发现揭示了circRNA调控m⁶
A修饰的新机制。

3. 分子调控网络的功能验证
过表达YTHDF2或circSMAD2均可抑制子宫内膜间质细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而FBXW7过表达能部分逆转这些效应。在EMS中，circSMAD2表达下降导致METTL3/METTL14复合体形成减少和FBXW7 m⁶
A水平降低，同时YTHDF2表达下降又使FBXW7积累，共同促进疾病进展。

讨论与意义：
这项研究首次阐明了circSMAD2-METTL3/METTL14-FBXW7-YTHDF2轴在EMS中的调控作用。circSMAD2通过"分子支架"功能促进METTL3/METTL14复合体对FBXW7的特异性m⁶
A修饰，而YTHDF2通过识别这些修饰标记调控FBXW7 mRNA稳定性，形成精密的反馈环路。该发现不仅丰富了EMS的表观遗传调控理论，更提供了多个潜在干预靶点：circSMAD2可作为诊断标志物，METTL3/METTL14复合体或YTHDF2可能成为治疗靶标。

值得注意的是，FBXW7在子宫内膜癌中突变率高达82%，本研究首次将其m⁶
A修饰与EMS联系起来，为两种妇科疾病的共性机制研究开辟了新方向。未来研究可进一步探索如何通过调节这一通路开发新型诊疗策略，为EMS患者带来希望。