声动力疗法增强的仿生纳米平台靶向铁死亡和CD47：癌症免疫治疗的新突破

　　本研究针对免疫抑制性"冷"肿瘤微环境(TME)这一癌症免疫治疗瓶颈问题，开发了IR780/MnO2 @PLGA@CM-PEP20仿生纳米平台。研究人员通过整合声动力疗法(SDT)、MnO2 介导的谷胱甘肽(GSH)耗竭和CD47阻断肽PEP20，成功诱导铁死亡(Ferroptosis)和免疫原性细胞死亡(ICD)，重塑了TME并建立长效免疫记忆。该研究为克服肿瘤免疫逃逸提供了创新性协同治疗策略。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂的出现曾带来革命性突破，但"冷"肿瘤微环境(TME)仍是难以逾越的障碍。这类免疫"荒漠"中，肿瘤细胞通过过度表达CD47蛋白发送"别吃我"信号，同时依赖谷胱甘肽(GSH)防御系统抵抗氧化应激，形成双重免疫逃逸机制。如何同时破解这两种防御体系，成为当前癌症免疫治疗的关键科学问题。

中南大学第二湘雅医院超声医学科的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表创新性研究成果，他们设计了一种仿生纳米平台IMP@CM-PEP20 NPs，通过声动力疗法(SDT)激活的铁死亡与CD47阻断的协同作用，成功将"冷"TME转化为免疫活跃状态。该平台采用4T1乳腺癌细胞膜包裹的PLGA纳米颗粒，核心负载MnO₂
和声敏剂IR780，表面修饰CD47抑制肽PEP20，实现了肿瘤靶向递送、GSH耗竭、免疫检查点阻断和SDT的四重功能整合。

研究主要采用以下关键技术方法：通过单乳化法和超声处理制备仿生纳米颗粒；利用流式细胞术(FCM)评估细胞吞噬和免疫细胞表型；采用电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)分析锰离子释放；通过免疫荧光和Western blot检测铁死亡标志物GPX4；建立4T1乳腺癌原位和复发模型评估治疗效果。

合成与表征IMP@CM-PEP20 NPs
研究人员成功构建了具有核壳结构的纳米颗粒，透射电镜显示其平均粒径为220.7±23.8 nm。X射线光电子能谱证实MnO₂
以Mn⁴⁺
为主，具有强GSH氧化能力。体外实验显示，在10 mM GSH和超声(US)作用下，纳米颗粒能快速释放Mn²⁺
，1小时内消耗80%的GSH。声敏剂IR780在US激活下产生单线态氧(¹
O₂
)，与MnO₂
产生协同氧化应激效应。

生物安全性与体外抗肿瘤性能
纳米颗粒在500 μg/mL浓度下对正常细胞(HUVECs)毒性较低，但能选择性杀伤4T1肿瘤细胞。Calcein-AM/PI染色显示IMP@CM-PEP20+US组细胞死亡率达85%，显著高于其他组别。共聚焦显微镜证实CM-PEP20修饰使纳米颗粒在4T1细胞的摄取量提高3倍，同时减少巨噬细胞对其的清除。

铁死亡诱导机制研究
通过C11-BODIPY581/591探针检测发现，IMP@CM-PEP20+US处理使4T1细胞脂质过氧化物(LPO)水平升高5倍，线粒体膜电位(ΔΨm)下降70%。GPX4活性检测显示该处理使抗氧化酶活性降低至对照组的20%，Western blot证实肿瘤组织中GPX4蛋白表达显著下调。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1能逆转这些效应，证实死亡机制为铁依赖性细胞死亡。

抗肿瘤免疫激活研究
该纳米平台诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)使钙网蛋白(CRT)暴露增加4倍，HMGB1释放量提高3.5倍。流式分析显示肿瘤内CD8⁺
T细胞浸润增加11倍，调节性T细胞(Tregs)比例下降60%。脾脏中成熟树突细胞(DCs)比例达47.9%，M1型巨噬细胞占比提升至65%。细胞因子检测显示肿瘤组织内IL-6和IFN-γ水平显著升高，而免疫抑制因子IL-10下降。

体内治疗效果评估
在4T1乳腺癌模型中，IMP@CM-PEP20+US治疗使原发肿瘤体积缩小至1.858 mm³
，1只小鼠达到完全缓解。复发模型显示该治疗能建立长效免疫记忆，中央记忆T细胞(T_CM
s)和效应记忆T细胞(T_EM
s)数量分别增加3倍和4倍，使二次接种的肿瘤生长抑制率达80%。

这项研究创新性地将铁死亡诱导与免疫检查点阻断相结合，通过仿生纳米平台实现了四重协同治疗：CM-PEP20外壳赋予同源靶向性和CD47阻断功能；MnO₂
核心消耗肿瘤GSH，抑制GPX4活性；US激活的IR780增强氧化应激；最终通过ICD激活T细胞免疫和巨噬细胞吞噬作用。这种"一石四鸟"的策略不仅克服了单一疗法的局限性，更重要的是通过建立免疫记忆为预防肿瘤复发提供了新思路。该研究为逆转免疫抑制性TME提供了可转化的纳米医学解决方案，特别是对治疗耐受性乳腺癌具有重要临床意义。