CIP2A通过靶向CEMIP激活NF-κB信号通路加剧骨关节炎炎症与软骨退变的机制研究

　　本研究针对骨关节炎(OA)软骨退变机制不明的难题，揭示了致癌性蛋白磷酸酶2A抑制剂(CIP2A)通过调控细胞迁移诱导蛋白(CEMIP)激活NF-κB信号通路的关键作用。研究人员通过体内外实验证实，CIP2A/CEMIP轴可促进细胞外基质(ECM)降解和炎症反应，为OA治疗提供了新靶点。该成果发表于《Cellular & Molecular Biology Letters》，为开发靶向CIP2A的OA疗法奠定理论基础。

　　

骨关节炎(OA)作为最常见的退行性关节疾病，全球患者已近6亿，且发病呈现年轻化趋势。尽管疼痛控制药物是当前OA治疗的一线选择，但其仅能缓解症状而无法阻止疾病进展。软骨细胞功能紊乱导致的细胞外基质(ECM)降解和慢性炎症是OA的核心病理特征，然而调控这一过程的分子机制尚未完全阐明。蛋白质翻译后修饰(PTM)在OA发生发展中起关键作用，其中致癌性蛋白磷酸酶2A抑制剂(CIP2A)作为PP2A的内源性抑制剂，在肿瘤领域已被广泛研究，但其在OA中的作用仍属未知。

来自温州医科大学附属第一医院和同济医院的研究团队通过多中心合作，首次系统揭示了CIP2A在OA中的双重调控机制。研究发现，虽然OA软骨中CIP2A表达降低，但其过表达反而会加速疾病进程，这种看似矛盾的现象背后隐藏着精妙的分子调控网络。该成果为理解OA发病机制提供了新视角，相关论文发表于《Cellular & Molecular Biology Letters》。

研究采用三大关键技术：1) 通过RNA测序(RNA-Seq)和免疫共沉淀-质谱联用技术(CoIP-MS)筛选CIP2A下游靶点；2) 利用腺病毒载体在 destabilization of medial meniscus (DMM)手术诱导的小鼠OA模型中实现关节腔局部基因干预；3) 结合泛素化修饰分析和NF-κB信号通路活性检测阐明分子机制。人类OA软骨样本来自6例膝关节置换患者，对照样本来自6例无骨病遗体捐赠者。

CIP2A表达在OA软骨组织和软骨细胞中降低
通过对比人类OA与正常软骨组织，研究发现OA组CIP2A蛋白表达显著降低。小鼠DMM模型和IL-1β诱导的体外OA模型中同样观察到CIP2A mRNA和蛋白水平下降，提示CIP2A低表达可能是OA的普遍特征。

CIP2A调控软骨ECM降解的体外验证
功能实验显示，CIP2A过表达会降低Aggrecan（聚集蛋白聚糖）、Collagen II（II型胶原）和SOX9（性别决定区Y框蛋白9）等合成代谢标志物，同时升高MMP3/13（基质金属蛋白酶3/13）等分解代谢标志物。相反，CIP2A抑制剂TD52可逆转这一效应，证实CIP2A通过破坏ECM稳态促进软骨退变。

CIP2A通过NF-κB通路加剧炎症
机制研究发现，CIP2A过表达显著增加诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达，并激活IKKα/β、P65和IκBα的磷酸化。这种调控依赖于其与下游靶点CEMIP的相互作用，二者形成蛋白复合物共同激活NF-κB信号通路。

泛素化降解导致CIP2A表达下调
深入分析发现，IL-1β刺激会触发CIP2A的K48和K63连接型泛素化修饰，通过蛋白酶体途径降解。这一负反馈机制解释了OA中CIP2A表达降低的现象，MG132（蛋白酶体抑制剂）处理可有效阻断这一过程。

体内实验证实治疗潜力
小鼠DMM模型中，关节腔注射CIP2A靶向腺病毒(Ad-shCIP2A)显著减轻软骨破坏，降低OARSI（国际骨关节炎研究学会）评分；而过表达腺病毒(Ad-CIP2A)则加重病变并促进骨赘形成。值得注意的是，CIP2A抑制虽改善软骨退化，但对骨赘形成无显著影响，提示其作用具有组织特异性。

研究结论创新性地提出"CIP2A-CEMIP-NF-κB"轴在OA发病中的核心地位：在病理刺激下，CIP2A虽因泛素化降解而表达降低，但其残余分子通过与CEMIP/PP2A形成复合物，持续激活NF-κB信号通路，导致ECM代谢失衡和炎症反应。这一发现不仅解释了既往研究中CIP2A表达与功能看似矛盾的现象，更揭示了OA治疗的新靶点。

讨论部分指出，目前唯一商业化的CIP2A抑制剂TD52在软骨细胞中的有效浓度范围有限，这促使研究者关注新发现的CIP2A结合肽(CIP2A-BP)。该微肽能竞争性结合CIP2A，阻断其与PP2A的相互作用，在乳腺癌中已显示抗转移效果。未来研究将探索CIP2A-BP在OA治疗中的应用潜力，为开发精准干预策略提供新思路。研究局限性包括未全面解析CIP2A其他相互作用蛋白，以及缺乏Cip2a基因敲除动物模型等，这些将成为后续研究的重点方向。