不同N分期肺腺癌淋巴结转移灶的突变谱特征及其临床意义

　　本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)淋巴结转移的分子机制展开，通过下一代测序技术(NGS)检测71例肺腺癌患者转移淋巴结样本，发现TP53(23.9%)、KRAS(15.5%)、EGFR(14.1%)等关键基因突变频率随N分期进展显著升高(p<0.01)，其中KRAS G12C突变仅见于N3期。研究首次揭示了淋巴结转移灶的突变特征与疾病进展的关联，为早期干预转移提供新思路。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)的淋巴结转移状态是决定预后的关键因素。尽管TNM分期系统已广泛应用，但淋巴结转移的分子机制仍不明确——癌细胞究竟是通过阶梯式扩散还是直接跳跃转移？不同N分期是否存在特征性分子标记？这些问题直接关系到精准治疗策略的制定。

土耳其阿伊登阿德南曼德雷斯大学医学院分子病理实验室的Dilara Akin团队在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表的研究，首次系统描绘了肺腺癌淋巴结转移灶的突变谱。研究人员采用QIAseq靶向肺癌DNA panel对71例N1-N3分期患者的转移淋巴结样本进行NGS检测，通过Qiagen Clinical Insight软件分析变异，结合SPSS 26.0进行统计学验证。

突变谱特征
检测发现69%样本存在致病突变，TP53(外显子7为主)、KRAS(外显子2占82%)、EGFR(外显子19常见)位列前三。值得注意的是，KRAS G12C突变仅存在于N3期患者，提示该突变可能与侵袭性相关。

N分期相关性
突变负荷与N分期呈显著正相关(p<0.01)：N1/N2/N3期突变率分别为2.2%/34.8%/63%。TP53突变在N3期占比达76.5%，PTEN突变88.9%集中于N3期，虽未达统计学显著性(p=0.07)，但显示明确趋势。

共突变模式
32.6%患者存在多基因共突变，其中80%为N3期。TP53-PTEN组合占比最高(33%)，其次是PTEN-NF1(13.3%)，提示协同突变可能加速转移进程。

这项研究的重要发现在于揭示了淋巴结转移灶的特异性分子特征：

1. 突变负荷与N分期呈等级相关性，为分期系统提供分子佐证
2. KRAS G12C的N3期特异性提示其可作为晚期转移标志物
3. PTEN(抑癌基因)失活率在转移灶(12.7%)显著高于原发灶(2%)，证实其在转移中的关键作用

讨论部分指出，TP53通过调控上皮-间质转化(EMT)相关通路促进转移，而PI3K/AKT/mTOR通路异常(PTEN缺失导致)可能通过β-连环蛋白(β-catenin)核转位加速转移。研究局限性包括单中心设计、原发灶对照缺失等，未来需扩大样本验证。

该成果的临床意义在于：

• 为淋巴结穿刺标本的分子检测提供标准化方案
• 发现KRAS G12C等突变与晚期转移的关联，指导个体化治疗
• 共突变模式提示联合靶向治疗的可能性
• 为开发阻断转移的新型药物(如PTEN激活剂)提供靶点

这项研究通过创新性地聚焦转移淋巴结的分子特征，填补了肿瘤进化研究的关键空白，为肺癌精准诊疗带来新视角。