平滑肌细胞转铁蛋白受体1缺失减轻高血压小鼠血管重塑的机制研究

　　本研究针对高血压血管重塑的机制展开探索，发现平滑肌细胞(SMC)中转铁蛋白受体1(TfR1)在血管重构中起关键作用。研究人员通过构建SMC特异性TfR1敲除小鼠模型，结合血管紧张素II(AngII)和脱氧皮质酮乙酸酯/盐(DOCA/salt)两种高血压模型，证实TfR1缺失可显著减轻血管中膜增厚和弹性纤维断裂，且该保护作用独立于血压变化。这一发现为高血压血管病变提供了新的治疗靶点。

　　

高血压导致的血管重塑是心血管疾病的重要病理基础，其特征性改变包括血管中膜增厚和细胞外基质降解。尽管已知铁代谢异常与心血管疾病相关，但转铁蛋白受体1(TfR1)在血管病变中的具体作用机制尚不明确。既往研究发现高血压动物模型中主动脉中膜TfR1表达增加，这提示TfR1可能参与血管重塑过程，但其确切作用亟待阐明。

来自兵库医科大学心血管与肾脏医学系的研究团队在《Hypertension Research》发表重要研究成果。该研究通过构建平滑肌细胞特异性TfR1敲除小鼠(SMC-TfR1^-/-
)，结合AngII输注和DOCA/salt两种高血压模型，系统评估了TfR1在血管重塑中的作用。研究发现TfR1缺失显著减轻了血管中膜增厚和弹性纤维断裂，且这种保护作用独立于血压变化。机制上，TfR1缺失降低了主动脉铁蛋白(ferritin)水平和氧化应激标志物4-羟基壬烯醛(4HNE)的表达，提示TfR1可能通过调节铁代谢和氧化应激参与血管重塑。

研究采用了几项关键技术方法：通过Myh11-CreERT2^+/0
与Tfr1 floxed小鼠杂交构建SMC特异性敲除模型；采用AngII(1000 ng/kg/min)持续输注4周和DOCA/salt处理3周建立两种高血压模型；通过Western blot检测TfR1、铁蛋白和二价金属转运体1(DMT1)表达；采用Masson三色染色和Elastica-van Gieson染色评估血管形态学改变；通过免疫组化检测4HNE表达评估氧化应激水平。

研究结果部分显示：在"TfR1 Deficiency in Smooth Muscle Cells Attenuates Vascular Remodeling in Mice after AngII Administration"中，AngII输注显著增加了野生型小鼠主动脉TfR1和铁蛋白表达，而SMC-TfR1^-/-
小鼠中这种增加被显著抑制。血管形态学分析显示，TfR1缺失显著减轻了AngII诱导的中膜增厚(减少23%)和弹性纤维断裂(减少35%)，同时降低了血管氧化应激水平。值得注意的是，这些保护作用发生在血压升高程度相似的情况下，表明TfR1的作用独立于血压变化。

在"TfR1 Deficiency in Smooth Muscle Cells Attenuates Vascular Remodeling in Mice after DOCA/salt Administration"部分，研究者在另一种高血压模型中验证了这一发现。DOCA/salt处理同样增加了主动脉TfR1表达，而SMC特异性TfR1缺失显著减轻了血管重塑程度。与AngII模型类似，TfR1缺失对血压无影响，但显著改善了血管病理改变，进一步证实了TfR1在血管重塑中的直接作用。

讨论部分指出，这是首次在体证明SMC中TfR1参与高血压血管重塑的研究。TfR1可能通过调节铁摄取影响平滑肌细胞增殖和氧化应激水平，进而调控血管重构过程。由于TfR1缺失的保护作用在两种不同机制的高血压模型中均得到证实，这一发现具有更广泛的病理生理意义。研究还排除了TfR1对造血系统的影响，因为SMC特异性敲除未改变血红蛋白水平和平均红细胞体积。

该研究的临床意义在于为高血压血管病变提供了新的治疗靶点。传统降压治疗虽能控制血压，但对血管重塑的改善有限。靶向干预SMC中TfR1的表达或活性，可能成为防治高血压血管并发症的新策略。未来研究需要进一步阐明TfR1调控血管重塑的具体分子机制，以及开发特异性靶向血管TfR1的治疗方法。