缺陷工程化声压电纳米片实现无牺牲剂过氧化氢自循环增强泛催化肿瘤治疗

　　这篇研究创新性地设计了硫缺陷ZnIn2 S4 纳米片（Sv-ZIS NSs），通过声压电催化与酶模拟活性协同实现H2 O2 自供给-自消耗循环，突破声动力治疗（SDT）中活性氧（ROS）供给不足的瓶颈。该材料通过2电子氧还原（2e ORR）和水氧化（2e WOR）路径原位产H2 O2 ，并模拟过氧化物酶（POD）/过氧化氢酶（CAT）将其转化为·OH和1 O2 ，同时通过调控Bax/Bcl2等凋亡蛋白诱导PANoptosis（凋亡-焦亡-坏死性凋亡协同程序），为深部肿瘤治疗提供新型纳米酶设计范式。

　　

合成与结构表征
通过250°C煅烧法制备的硫缺陷ZnIn₂
S₄
纳米片（Sv-ZIS NSs）呈现40-100 nm的均匀片层结构，高分辨透射电镜（HRTEM）显示0.292 nm晶格间距对应六方晶系（104）晶面。X射线光电子能谱（XPS）证实硫空位引起Zn 2p和In 3d结合能负移，电子顺磁共振（EPR）g=2.003特征峰明确硫空位存在。经聚乙烯吡咯烷酮（PVP）修饰后，纳米片在生理环境中保持稳定分散。

理论计算揭示机制
密度泛函理论（DFT）计算表明硫空位优先形成于In-S键位点（形成能0.28 eV），通过电荷密度重分布增强催化活性。能带分析显示硫空位使带隙从2.30 eV降至2.13 eV，压电系数d₃₃
提升至138.11 pm/V。模拟证实H₂
O₂
经由2e ORR（O₂
→OOH*→H₂
O₂
）和2e WOR（H₂
O→OH*→H₂
O₂
）路径生成，其中Sv(In-S)-ZIS对OOH*中间体吸附自由能（-1.04 eV）最优。

声压电催化性能
超声（1.5 W/cm²
，1 MHz）激发下，Sv-ZIS通过压电势（0.4 V）驱动电荷分离，使价带空穴氧化H₂
O产生·OH，导带电子还原O₂
生成¹
O₂
。电子自旋共振（ESR）检测到DMPO-OH（1:2:2:1）和TEMP-¹
O₂
（1:1:1）特征信号，其ROS产率是原始ZIS的2.3倍。同时，材料消耗肿瘤微环境（TME）中谷胱甘肽（GSH），打破氧化还原平衡。

多酶模拟活性
Sv-ZIS在pH 4.5时展现最强POD样活性（V_max
=43.844×10^-9
M/s，K_m
=18.847 mM），催化TMB氧化显色；其CAT样活性将H₂
O₂
分解为O₂
（V_max
=4.936 mg/L/min），通过[Ru(dpp)₃
]Cl₂
探针证实细胞内氧含量提升3.8倍。这种自循环系统使H₂
O₂
浓度稳定在50-100 μM治疗窗口。

体外抗肿瘤效应
100 μg/mL Sv-ZIS联合超声（1.2 W/cm²
）使4T1细胞存活率降至18.15%，流式细胞术显示44.2%细胞凋亡。JC-1检测线粒体膜电位（MMP）崩溃，ATP含量下降67%。共聚焦显微镜观察到Calcein-AM/PI双染中红色死亡信号占比达81%，证实ROS爆发引发不可逆损伤。

PANoptosis机制解析
RNA测序发现390个上调基因（如Bax、Bid、Nlrp3）和814个下调基因（如Bcl2）。Western blot显示促凋亡蛋白Bax上调2.1倍，抗凋亡蛋白Bcl2下调60%，焦亡执行蛋白GSDMD被caspase-4剪切，坏死性凋亡标志物p-MLKL增加3.5倍。KEGG分析揭示TNF/NF-κB/p53通路交叉调控三种死亡程序。

体内治疗效果
瘤内注射Sv-ZIS（10 mg/kg）联合超声（1.0 W/cm²
）使小鼠肿瘤体积缩小81.27%，显著优于单药组（44.19%）。H&E染色显示肿瘤组织大面积坏死，TUNEL检测凋亡细胞占比达68%，Ki-67阳性率降低83%。45天存活率提升至100%，且主要器官无病理损伤。

该研究通过缺陷工程和压电-酶催化协同，首次实现无需外源牺牲剂的H₂
O₂
自维持循环系统，为克服肿瘤治疗中ROS供给难题提供了"三位一体"的创新解决方案。