靶向IL-33抑制铁死亡（Ferroptosis）缓解哮喘急性发作炎症：基于GPX4调控的新治疗策略

　　本研究针对哮喘急性发作中IL-33介导的炎症与铁死亡（Ferroptosis）关键机制，通过转录组学与蛋白质组学分析发现IL-33/GPX4通路的核心作用。研究人员利用IL-13诱导的BEAS-2B细胞模型和小鼠哮喘模型，证实IL-33抗体可显著抑制炎症反应、上调GPX4表达并缓解症状，为靶向铁死亡路径的哮喘治疗提供新思路。

　　

哮喘作为一种全球性慢性呼吸道疾病，影响着超过3亿人的健康。尽管现有治疗手段不断进步，但疾病慢性化和急性加重的分子机制仍存在显著认知空白。尤其值得注意的是，哮喘患者气道中异常的氧化应激和铁代谢紊乱可能导致一种新型细胞死亡形式——铁死亡（Ferroptosis），这种过程与疾病进展密切相关。然而，铁死亡在哮喘发病中的具体作用及其调控网络尚未明确，特别是炎症因子IL-33如何参与这一过程，成为亟待解决的科学问题。

针对这一关键问题，吉林大学第一医院的研究团队开展了一项创新性研究。通过整合多组学分析和实验验证，研究人员揭示了IL-33通过调控谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）影响铁死亡进程的新机制，相关成果发表在《Archives of Biochemistry and Biophysics》。这项研究不仅为理解哮喘发病提供了新视角，更开辟了靶向铁死亡路径的治疗新策略。

研究采用三大关键技术方法：首先建立卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠哮喘模型，保持母鼠哺育以减少应激干扰；其次通过转录组测序和质谱蛋白质组学分析肺组织差异表达基因和蛋白；最后采用IL-13诱导的人支气管上皮细胞（BEAS-2B）模型进行体外机制验证。

【Establishment of Asthma Model】
研究使用6-10日龄Balb/c雄性小鼠建立OVA诱导的哮喘模型。特别值得注意的是，实验全程保持母鼠哺育状态，这种创新性的设计有效减少了断奶应激对实验结果的影响，为后续机制研究提供了更可靠的动物模型基础。

【The interplay of IL33 and GPX4 in Asthma Pathogenesis】
多组学分析显示，OVA组小鼠肺组织中有600个差异表达基因，其中IL-33信号通路显著激活。关键发现是GPX4（铁死亡关键负调控因子）表达水平与IL-33呈显著负相关。蛋白质组学进一步证实，铁死亡相关蛋白在哮喘模型中异常表达，提示IL-33可能通过调控GPX4介导铁死亡进程。

【DISCUSSION】
研究首次阐明IL-33抗体可通过双重作用机制改善哮喘症状：一方面直接抑制炎症反应，另一方面通过上调GPX4表达阻断铁死亡进程。这种"一箭双雕"的作用特点使其成为极具潜力的治疗靶点。特别值得注意的是，研究发现母鼠哺育条件下的小鼠模型能更真实模拟人类哮喘慢性化过程，这一方法学创新为未来研究提供了重要参考。

这项研究的突破性意义在于：首次将IL-33炎症信号与铁死亡机制联系起来，提出了"炎症-铁死亡"恶性循环驱动哮喘进展的新假说；临床转化方面，IL-33抗体展现出的双重调控作用为开发新型哮喘治疗药物提供了明确靶点；方法论上，保持自然哺育状态的动物模型设计为慢性炎症研究树立了新标准。这些发现不仅对哮喘治疗具有重要价值，也为其他慢性炎症性疾病的研究提供了新思路。