重组人ADAMTS13通过切割vWF减轻LPS诱导的急性肾损伤和晚期肝纤维化小鼠模型中的肾微血管病变

　　本研究针对肝硬化并发症肝肾综合征(HRS)治疗受限的临床难题，创新性探讨重组ADAMTS13(rADAMTS13)对四氯化碳(CCl4 )+脂多糖(LPS)诱导的晚期肝纤维化小鼠急性肾损伤(AKI)的改善作用。研究发现rADAMTS13通过恢复ADAMTS13活性、降低vWF聚集，显著改善肝肾微循环障碍，抑制CD41a+ 微血栓形成和血管炎症，为HRS-AKI提供了新的治疗靶点。

　　

在肝硬化患者中，急性肾损伤(AKI)是威胁生命的常见并发症，其中肝肾综合征(HRS)预后极差且治疗选择有限。当前一线药物特利加压素存在心肌梗死等严重副作用，而疾病核心机制——血栓性微血管病变中ADAMTS13(一种分解超大型血管性血友病因子vWF的金属蛋白酶)活性降低与vWF积聚的关联尚未明确。日本奈良医科大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表的研究，通过构建CCl₄
诱导的晚期肝纤维化小鼠模型，联合LPS攻击模拟HRS-AKI病理过程，首次系统评估了重组人ADAMTS13(rhADAMTS13)的治疗潜力。

研究采用激光多普勒血流仪监测微循环、ELISA检测ADAMTS13活性和vWF抗原、免疫荧光示踪CD41a⁺
微血栓及4-HNE⁺
氧化损伤，结合qPCR分析炎症-纤维化相关基因表达。

【3.1 肝脏和肾脏病理变化】
通过时序分析发现，CCl₄
慢性给药8周使肝微血管流量降低50%，LPS攻击后肾血流减少伴随血尿素氮(BUN)和肌酐(Scr)显著升高。组织学显示肾小管肿胀和肝纤维化持续至72小时(D+3)，该时间点被确立为AKI-F模型研究节点。

【3.2 rhADAMTS13改善血浆ADAMTS13-vWF平衡】
治疗组血浆ADAMTS13活性恢复至正常90%，vWF抗原降低3倍，高分子量vWF多聚体比例下降。血小板计数回升和D-二聚体减少提示微血栓形成受抑。

【3.4 肾脏微血管病变改善】
rhADAMTS13使肾组织ADAMTS13活性提升2倍，vWF沉积减少60%，CD41a⁺
微血栓面积缩小75%。血管生成标志物VEGFA/VEGFR2表达上调，而血管黏附分子(VCAM1/ICAM1)表达下调。

【3.6 肾功能保护作用】
治疗组血清肾损伤分子-1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)分别降低45%和38%，肾组织HIF1α表达减少伴随氧化应激标志物4-HNE⁺
区域缩小50%。

【3.7 抗炎与抗纤维化效应】
F4/80⁺
巨噬细胞浸润减少与TNF-α/IL-6 mRNA水平下降相关，促纤维化因子TGF-β1和I型胶原(Col1a1)表达被显著抑制。

该研究首次证实rhADAMTS13通过三重机制缓解HRS-AKI：① 直接切割vWF多聚体改善微循环；② 抑制GPIIb/IIIa-CD41a通路减少微血栓；③ 下调NADPH氧化酶(NOX2/4)减轻氧化损伤。值得注意的是，治疗还意外改善肝纤维化，提示其可能通过促进肝再生增强CCl₄
代谢。尽管未评估门静脉血流动力学变化，但研究为肝硬化AKI提供了超越传统血管收缩剂的新策略，其促血管生成特性尤其适用于合并缺血性肾损伤的患者。未来需在胆管结扎等模型验证疗效，并探索与特利加压素的协同作用。