综述：NLRP3炎症小体在急性髓系白血病发生发展中的作用

　　（编辑推荐）本综述系统阐述了肿瘤微环境（TME）对髓系肿瘤的调控作用，聚焦NLRP3炎症小体通过白细胞介素-1β（IL-1β）分泌、克隆造血（CHIP）促进急性髓系白血病（AML）发展的机制，并探讨自噬与炎症小体的交互调控，为靶向微环境治疗策略提供新视角。

　　

NLRP3炎症小体
作为先天免疫系统的核心组分，NLRP3炎症小体是由胞内传感器蛋白（如NLRP3）、衔接蛋白（ASC）和效应蛋白（caspase-1）组成的多蛋白复合物。其激活后通过剪切pro-IL-1β产生具有生物活性的IL-1β，进而触发强烈的炎症反应。值得注意的是，线粒体功能障碍产生的活性氧（ROS）和钾离子外流是NLRP3激活的关键信号。

炎症、克隆造血与髓系肿瘤发展
造血干细胞（HSC）在慢性炎症刺激下会发生表观遗传重编程，导致克隆性造血（CHIP）——一种携带DNMT3A、TET2等基因突变的前白血病状态。IL-1β通过NF-κB通路促进突变HSC的增殖优势，最终可能进展为骨髓增生异常综合征（MDS）或AML。动物实验显示，Tet2缺失小鼠在LPS诱导的炎症环境中会加速白血病转化。

IL-1β驱动的促炎环境与AML进展
AML细胞自身分泌IL-1β形成正反馈循环，显著增强其克隆形成能力。临床数据显示，AML患者骨髓中IL-1β水平与疾病复发风险呈正相关。有趣的是，IL-1受体拮抗剂（Anakinra）可抑制AML细胞增殖，这为靶向治疗提供了实验依据。

NLRP3炎症小体与AML治疗抵抗
最新研究发现，NLRP3激活可诱导AML细胞产生化疗耐药。机制上，caspase-1介导的焦亡（pyroptosis）会选择性清除敏感细胞，而残留的AML干细胞通过自噬途径维持存活。使用MCC950（特异性NLRP3抑制剂）联合阿糖胞苷可显著改善小鼠模型生存率。

自噬与炎症小体的交互调控
自噬通过清除受损线粒体（mitophagy）负调控NLRP3激活。当自噬受阻时，累积的线粒体DNA（mtDNA）会异常激活cGAS-STING通路，进一步放大炎症信号。这一发现解释了为何具有自噬缺陷的AML患者往往伴随更严重的炎症反应。

未来展望
突破传统肿瘤细胞靶向策略，调控NLRP3-IL-1β轴与自噬通路的平衡可能成为AML治疗新方向。目前针对NLRP3的小分子抑制剂（如OLT1177）已进入临床试验，而基于单细胞测序技术解析AML微环境异质性将是下一阶段研究重点。