苯磺酰胺偶联吡唑基芪类衍生物的合成及其抗肿瘤与碳酸酐酶抑制双重活性研究

　　研究人员针对癌症治疗中化疗药物选择性差、副作用大等问题，设计合成了一系列苯磺酰胺偶联吡唑基芪类衍生物（13a-l），通过NCI-60肿瘤细胞系筛选发现化合物13e和13j对白血病、结肠癌等多种癌细胞具有显著抗增殖活性（GI50 低至1.78 μM），并证实其通过诱导ROS生成、破坏线粒体膜电位触发凋亡。此外，二者对肿瘤相关碳酸酐酶（CA IX/XII）表现出纳摩尔级选择性抑制（13e对CA IX的Ki 为15.3 nM，优于标准药乙酰唑胺），分子对接显示其紧密结合于CA活性位点。该研究为开发兼具抗肿瘤与CA抑制的双功能药物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物选择性不足的挑战，传统药物难以区分癌细胞与正常快速增殖细胞，导致严重副作用。这一困境促使科学家探索靶向肿瘤特异性标志物的新策略。碳酸酐酶IX（CA IX）和XII（CA XII）因其在缺氧肿瘤微环境中的过度表达成为热门靶点，它们通过催化CO₂
水合调节pH，促进肿瘤适应酸性环境。与此同时，吡唑结构因其在多种药物（如抗癌药克唑替尼、抗炎药塞来昔布）中的核心地位备受关注。如何将这两类活性骨架整合以开发高效低毒的抗癌药物，成为亟待解决的科学问题。

来自国内研究机构的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表论文，报道了12种苯磺酰胺偶联吡唑基芪类衍生物（13a-l）的合成与生物活性评价。研究采用两步法绿色合成策略：首先通过Claisen-Schmidt缩合制备二苄叉丙酮，随后在碘催化下与4-肼基苯磺酰胺进行一锅法环化反应。通过NCI-60肿瘤细胞系筛选、五剂量抗增殖实验、细胞周期与凋亡检测、CA抑制活性测定及分子对接等技术，系统评估了化合物的药理机制。

化学合成
采用环境友好的碘催化一锅法高效构建吡唑环，所有衍生物均经¹
H/¹³
C NMR和IR光谱确证结构。

抗增殖活性
初筛显示化合物13e和13j对60种癌细胞系具有广谱抑制活性。五剂量实验证实13e对HL-60（白血病）、HCT-116（结肠癌）等9种细胞系的GI₅₀
值为2.32-3.66 μM；13j对肾癌RXF 393细胞活性最强（GI₅₀
1.78 μM）。机制研究表明，二者通过升高活性氧（ROS）水平、破坏线粒体膜电位诱导HCT-116细胞凋亡，其中13e引起G0/G1期阻滞，13j导致G1期停滞。

CA抑制活性
13e和13j对CA IX/XII表现出亚型选择性：13e对CA IX的抑制常数（K_i
15.3 nM）优于临床用药乙酰唑胺（25.0 nM），对CA XII的K_i
为31.6 nM；13j对CA XII抑制更强（K_i
22.4 nM）。分子对接揭示二者通过磺胺基团与锌离子配位，吡唑芪骨架与CA活性腔疏水区相互作用实现高效结合。

该研究首次将苯磺酰胺、吡唑与芪骨架整合，获得兼具显著抗肿瘤与CA抑制活性的先导化合物。化合物13e和13j通过双重机制——直接杀伤癌细胞和破坏肿瘤pH稳态——展现出多靶点治疗优势。尤其13e对CA IX的卓越抑制能力，为开发针对缺氧肿瘤的靶向药物提供了新模板。研究不仅拓展了吡唑磺酰胺类药物的应用场景，更为设计"一石二鸟"型抗癌剂提供了重要分子蓝图，具有显著的临床转化潜力。