心脏细胞外基质在形态发生、纤维化与再生中的多维调控机制

　　本研究聚焦心脏发育与损伤修复中细胞外基质（ECM）的动态作用，系统阐述了ECM分子在心脏形态发生、先天性心脏病（CHDs）及再生/纤维化平衡中的调控机制。研究人员通过多物种模型揭示ECM时空表达异常导致心脏畸形，并发现ECM分子通过力学信号（stiffness）和受体互作（如整合素）调控心肌细胞增殖与迁移。该研究为心脏再生治疗提供了新靶点，发表于《Cells》。

　　

心脏作为脊椎动物胚胎中首个形成并发挥功能的器官，其发育异常会导致先天性心脏病（CHDs），而成年哺乳动物心脏损伤后不可逆的纤维化更是心血管疾病治疗的重大挑战。尽管ECM曾被视为单纯的机械支撑结构，近年研究发现其通过动态力学特性（stiffness）和分子信号网络调控心脏发育与再生。然而，ECM时空表达如何精确协调心脏形态发生？为何某些物种（如斑马鱼）能再生心脏而哺乳动物形成纤维化？这些问题成为领域内亟待解决的科学难题。

由Ashwini Punde、Amey Rayrikar等组成的研究团队通过整合遗传操作（如时空特异性基因敲除）、多物种比较（小鼠、斑马鱼、蝾螈）及力学信号分析，系统研究了ECM在心脏发育与再生中的双重作用。研究特别关注临床样本与动物模型中ECM成分（如胶原蛋白、纤连蛋白）的分布差异。

心脏发育概述
心脏从心管到腔室分化的过程中，ECM分子通过区域化沉积（regionalized ECM deposition）引导心肌前体细胞迁移。例如，纤连蛋白（fibronectin）缺失会导致心肌细胞迁移障碍，而心脏收缩产生的机械力（Gentile et al., 2024）进一步调控ECM的空间分布。

ECM在损伤心脏中的作用
比较研究表明，再生物种（如新生小鼠、斑马鱼）的ECM呈现动态重塑特征，而纤维化心脏中ECM沉积持续存在。关键发现是：ECM疤痕并非再生障碍，而是进化保守的修复机制（J. Godwin et al., 2014），其成分差异（如胶原亚型比例）决定组织走向再生或纤维化。

结论与展望
该研究阐明ECM通过整合素受体（integrin）和力学微环境协调心脏发育，其异常表达直接导致CHDs。在再生医学中，靶向特定ECM分子（如抑制纤维化相关胶原）可能改善心脏修复。未来需解析ECM如何调控心肌细胞去分化（dedifferentiation）这一再生关键步骤。

这项由DBT/Wellcome Trust资助的研究，为理解心脏疾病机制和开发再生策略提供了全新视角，尤其强调ECM的动态特性而非静态结构在治疗中的核心价值。