NCOA4介导的铁蛋白自噬通过活性氧生成促进牙龈炎症中的细胞焦亡机制研究

　　本研究针对铁代谢紊乱如何通过NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）加剧炎症性细胞死亡这一科学问题，揭示了牙龈炎症中游离铁蓄积通过ROS依赖的Caspase-1-GSDMD和Caspase-3-GSDME通路促进巨噬细胞焦亡（pyroptosis）的新机制。南京大学医学院附属口腔医院团队发现铁螯合剂可显著缓解LPS诱导的炎症反应，为靶向铁稳态治疗慢性牙周炎等炎症性疾病提供了理论依据。

　　

在口腔健康领域，慢性牙周炎长期困扰着全球近80%的成年人，其核心病理特征——持续的牙龈炎症和牙槽骨吸收，与免疫细胞的异常死亡密切相关。虽然已知活性氧(ROS)在炎症发展中起关键作用，但铁代谢紊乱如何通过特定分子机制加剧这一过程仍是未解之谜。铁作为生命必需元素，其双面性体现在：既是血红蛋白的核心组分，又可能通过芬顿反应(Fenton reaction)产生大量ROS。南京大学医学院附属口腔医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，首次揭示了核受体辅激活因子4(NCOA4)介导的铁蛋白自噬如何成为连接铁代谢与细胞焦亡的桥梁。

研究采用临床样本分析与实验模型相结合的策略，通过免疫组化检测人牙龈组织中NCOA4、铁蛋白重链(FTH)和自噬标记物LC3的表达，结合LPS刺激的巨噬细胞模型，运用铁离子检测试剂盒、ROS荧光探针和western blot等技术，系统阐明了铁蛋白自噬-ROS-焦亡轴的调控机制。

铁蛋白自噬在炎症牙周组织中被激活
通过对健康与炎症牙龈组织的对比分析，发现慢性牙周炎患者组织中NCOA4、FTH和LC3表达显著上调，伴随游离铁水平升高。透射电镜观察到典型自噬体结构，证实铁蛋白自噬在病理状态下被激活。

铁离子促进ROS依赖性焦亡
在LPS处理的巨噬细胞中，铁过载通过两种平行通路触发焦亡：经典炎症小体途径（Caspase-1切割GSDMD形成孔道）和凋亡-焦亡转换途径（Caspase-3切割GSDME）。使用铁螯合剂去铁胺(DFO)处理后，两种焦亡途径均被显著抑制，且炎性因子IL-1β和IL-18释放减少。

ROS是核心调控节点
通过N-乙酰半胱氨酸(NAC)清除ROS的实验证实，铁蛋白自噬产生的ROS是激活Caspase级联反应的必要条件。机制上，铁催化产生的羟基自由基(OH•)诱导线粒体膜电位崩溃，进而激活下游焦亡执行蛋白。

这项研究不仅首次建立了"铁蛋白自噬-ROS-焦亡"的理论框架，更提出了靶向NCOA4或铁螯合治疗牙周炎的新策略。临床意义在于：解释了为何牙周炎患者常伴随铁代谢异常；为开发抑制牙龈炎症的小分子药物（如DFO的局部应用）提供了直接依据；同时为其他ROS相关的慢性炎症疾病（如动脉粥样硬化、帕金森病）的治疗提供了跨学科参考。值得注意的是，研究者特别强调铁稳态的双向调节——过度铁螯合可能影响生理性免疫功能，这为后续精准治疗方案的制定指明了方向。