苹果提取物根皮素通过调节肠道菌群和β-catenin通路缓解小鼠结肠炎相关结直肠癌的机制研究

　　推荐：研究人员针对结肠炎相关结直肠癌(CAC)这一全球高致死率疾病，探究了苹果天然成分根皮素(Phloretin)的干预效果。通过AOM/DSS诱导的小鼠模型，发现根皮素能显著降低TNFα、IL-6等炎症因子，恢复ZO-1/Occludin等紧密连接蛋白表达，并通过调控β-catenin/c-Myc通路抑制肿瘤。其独特价值在于首次揭示根皮素通过富集乳酸杆菌(Lactobacillus)等益生菌重塑肠道微生态，为CAC防治提供了多靶点干预策略。

　　

在全球范围内，结肠炎相关结直肠癌(CAC)作为第四大常见恶性肿瘤，其发病机制与慢性肠道炎症和肠道菌群失调密切相关。当前临床使用的5-氨基水杨酸(5-ASA)等药物存在疗效局限性和副作用问题，而天然活性成分因其多靶点特性成为研究热点。苹果中富含的二氢查尔酮类化合物根皮素(Phloretin)已被报道具有抗炎和抗癌活性，但其对CAC的具体干预机制，尤其是对"肠-菌轴"的调控作用尚不明确。

来自中国科学院上海药物研究所的研究团队在《Computational and Structural Biotechnology Journal》发表论文，通过构建AOM/DSS诱导的小鼠CAC模型，系统研究了根皮素对肠道炎症、肿瘤发生和微生物组的调控作用。研究发现根皮素治疗能显著降低疾病活动指数(DAI)，减少结肠肿瘤数量和体积，同时改善脾肿大和贫血症状。在分子机制上，根皮素通过下调TNFα、IL-1β等促炎细胞因子，上调ZO-1、Occludin等紧密连接蛋白表达，修复肠道屏障功能。更引人注目的是，研究首次揭示根皮素能特异性富集乳酸杆菌(Lactobacillus reuteri和L. murinus)，并通过抑制β-catenin/c-Myc/cyclin D1信号通路发挥抗癌作用。

研究采用多组学技术联用策略：通过qRT-PCR和Western blot检测炎症因子及通路蛋白表达；采用PAS-AB染色评估杯状细胞数量；利用Illumina MiSeq平台进行16S rRNA基因V3-V4区测序分析肠道菌群；结合Kraken2和Pavian软件进行微生物分类学分析。

关键研究发现包括：

1. 疾病活动指数与结肠参数：根皮素治疗组DAI评分降低61%，结肠长度/重量比恢复至接近正常水平，肿瘤结节数减少53%。
2. 血液与生化指标：根皮素(100 mg/kg)使红细胞计数从3.86×10⁶
   /μL升至8.47×10⁶
   /μL，显著改善AOM/DSS引起的贫血。
3. 炎症调控机制：根皮素使TNFα mRNA表达降低2.1倍，Cox2蛋白表达下降46%，同时抑制HSP90-Src炎症信号轴。
4. 肠道屏障修复：治疗组ZO-1和MUC2基因表达分别提高23倍和4.8倍，Claudin2蛋白水平降低54%。
5. 菌群调控特征：根皮素显著增加乳酸杆菌相对丰度(提升2.3倍)，降低促炎的Blautia菌属水平。
6. 抗癌机制：通过抑制β-catenin核转位，使下游c-Myc和cyclin D1表达分别降低48%和69%。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明了根皮素通过"抗炎-屏障修复-菌群调节-抗癌"多维度作用网络防治CAC的机制。特别是发现根皮素能特异性富集具有抗癌潜力的乳酸杆菌菌株，为开发基于"肠-菌轴"调控的CAC防治策略提供了新思路。研究结果支持将根皮素开发为功能性食品添加剂或辅助药物，用于炎症性肠病相关肿瘤的预防和治疗。该成果不仅为天然产物在肿瘤防治中的应用提供了科学依据，也为微生物组靶向治疗开辟了新途径。