年轻发病结直肠癌的间质亚型特征与多模态预测模型的建立及其临床转化意义

　　针对年轻发病结直肠癌（CRC）预后差异大、分子机制不明的问题，研究人员通过整合564,439例患者的多组学数据，揭示了年龄依赖的分子异质性（CMS4亚型高发），并开发了结合微卫星状态（MSI/MSS）、miR-200s甲基化和组织学特征（SDI）的风险评分模型（AUC=0.87），为精准治疗提供新工具。

　　

背景与问题
结直肠癌（CRC）是全球第三大高发癌症，近年来年轻患者（<50岁）发病率显著上升，且表现出更晚分期、更高转移率的“侵袭性”特征。然而，年轻与老年患者的生存差异存在争议：部分研究显示年轻患者预后更差，另一些则指出其总体生存（OS）反而更好。这种矛盾可能源于分子异质性未被充分解析。更关键的是，现有治疗方案未考虑年龄差异，年轻患者常被迫接受与老年患者相同的治疗策略，导致过度或不足治疗。因此，揭示年轻发病CRC的分子本质并开发可临床转化的预测工具迫在眉睫。

研究设计与方法
中山大学肿瘤防治中心等机构的研究人员分析了来自SEER、TCGA等数据库的564,439例CRC患者数据，结合多组学分析和深度学习技术，系统比较了不同年龄组的临床病理特征、分子亚型分布及预后差异。关键技术包括：

1. 队列构建：整合3个独立队列（发现队列n=2074、SEER验证队列n=556,781、中国队列SYSU-SAH-5584）；
2. 分子分型：基于转录组数据使用CMS分类器（CMS1-4）；
3. 影像分析：采用VGG19模型量化H&E切片中的Shannon多样性指数（SDI）；
4. 模型开发：整合MSI状态、miR-200s启动子甲基化和SDI构建多变量风险评分模型。

研究结果

年轻发病CRC的临床特征

• 生存矛盾：年轻患者OS优于老年组（P=4.51×10^?4
  ），但无复发生存（RFS）更差（P=0.0057），且淋巴结转移（N1/N2）率更高（P=4.23×10^?6
  ）。
• 解剖偏好：肿瘤多位于左半结肠（直肠/乙状结肠，P<0.05），且与CpG岛甲基化表型阴性（CIMP-）和BRAF野生型相关。

分子亚型的年龄依赖性

• CMS4富集：年轻组CMS4（间质亚型）占比显著高于老年组（P=0.0047），而CMS1（MSI-免疫型）在>75岁人群中更常见（P=7.68×10^?7
  ）。
• 机制解析：老年组肿瘤邻近正常组织呈现CMS1特征性高甲基化（P<0.001），提示衰老可能驱动CMS1发生，间接导致年轻组CMS4相对高发。

多模态预测模型

• 标志物选择：MSI（CMS1）、miR-200s甲基化（CMS4）和SDI（组织异质性）独立预测CMS4（P<0.001）。
• 模型效能：风险评分（风险评分=?3.47×MSI+1.70×miR-200s+0.73×SDI）在训练集（AUC=0.87）和验证集（AMC-AJCCII-90、SYSU-SAH-5584）中均显著区分高危患者（RFS P=0.0015）。

结论与意义
该研究首次揭示年轻发病CRC的预后差异源于CMS4亚型的高发，而非年龄本身，并开发了首个整合分子与组织学特征的临床实用预测工具。其意义在于：

1. 临床决策：CMS4患者对5-FU和抗EGFR治疗耐药，但可能受益于伊立替康方案，模型可指导个体化治疗；
2. 筛查优化：年轻人群若检测为CMS4高危，需加强术后监测；
3. 机制启发：衰老相关甲基化积累可能是CMS1发生的驱动因素，为预防提供新靶点。

研究发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》，为年轻CRC的精准医疗迈出关键一步，未来需在多中心前瞻性队列中验证模型的普适性。