TAZ与H2A.Z共定位通过上调IL-6表达促进M2型巨噬细胞极化缓解缺氧性肺损伤的机制研究

　　针对缺氧性肺损伤修复机制不明的难题，陆军军医大学团队聚焦TAZ-H2A.Z表观遗传调控轴，通过CUT&Tag测序和细胞共培养等技术，揭示TAZ通过促进H2A.Z在IL-6启动子区沉积上调IL-6分泌，进而驱动巨噬细胞M2极化（STAT3/PD-L1通路激活）的分子机制，为肺损伤修复提供新靶点。

　　

高原缺氧、病毒感染等因素常导致肺组织损伤，引发慢性阻塞性肺病或急性呼吸窘迫综合征，严重威胁患者生命。尽管已知肺泡上皮细胞（AECs）和M2型巨噬细胞在肺损伤修复中起关键作用，但缺氧条件下AECs如何通过表观遗传调控巨噬细胞极化的机制仍是未解之谜。陆军军医大学团队在《Genes》发表的研究，首次揭示转录共激活因子TAZ与组蛋白变体H2A.Z的协同作用机制，为缺氧性肺损伤修复提供全新视角。

研究采用模拟5800米海拔的低压舱建立小鼠缺氧模型，结合TC-1/MLE12肺泡上皮细胞系和RAW264.7巨噬细胞共培养系统，运用CUT&Tag测序（检测染色质结合位点）、ChIP-qPCR（验证蛋白-DNA结合）、流式细胞术（分析巨噬细胞表型）等关键技术，系统解析了TAZ-H2A.Z-IL-6-M2极化轴的作用机制。

M2巨噬细胞对缺氧性肺损伤的保护作用
通过4天/14天缺氧模型发现，急性缺氧导致肺泡塌陷和炎症浸润，而长期缺氧后M2巨噬细胞标志物ARG1表达上升，伴随损伤减轻。过继转移实验证实，M2巨噬细胞可显著改善肺泡结构破坏和支气管肺泡灌洗液（BALF）蛋白渗出，明确其修复功能。

缺氧上调AECs中TAZ表达
免疫组化和Western blot显示缺氧小鼠肺泡上皮TAZ表达显著增加，尤其AT2型细胞（Sp-C⁺
）比例上升。体外实验证实1% O₂
处理24-48小时后TC-1和MLE12细胞TAZ蛋白水平升高，CCK-8/EdU实验表明TAZ敲除抑制AECs增殖，提示其促进修复的潜能。

TAZ-H2A.Z互作调控染色质重塑
CUT&Tag测序发现缺氧使TAZ结合位点从21,959个增至47,623个，且与H2A.Z共享1,036个启动子区峰值。免疫共沉淀（Co-IP）和共聚焦显微镜证实两者直接互作，TAZ敲除导致H2A.Z在Zswim6/Sp1等基因启动子的富集消失，证实TAZ是H2A.Z染色质定位的"分子导航"。

IL-6转录激活驱动M2极化
关键发现聚焦于IL-6通路：缺氧通过TAZ-H2A.Z轴促进IL-6启动子区组蛋白修饰，使其mRNA和蛋白表达上调3倍。共培养实验中，AECs分泌的IL-6通过激活巨噬细胞STAT3磷酸化（p-STAT3）和PD-L1表达，促使CD206⁺
M2型比例从15%升至35%，而IL-6拮抗剂可阻断该效应。

这项研究创新性提出"表观遗传-细胞互作"级联修复模型：缺氧应激→TAZ表达上调→H2A.Z在IL-6启动子区沉积→IL-6分泌增加→STAT3介导的M2极化→PD-L1依赖性组织修复。不仅深化了对肺损伤微环境调控的认识，还为开发靶向TAZ-H2A.Z的小分子药物提供理论依据。值得注意的是，尽管RAW264.7细胞系的应用存在局限性，但团队通过原代骨髓来源巨噬细胞（BMDM）验证了核心结论，增强结果可靠性。未来研究需在动物模型验证TAZ调控的时空特异性，并探索SRCAP复合物在H2A.Z沉积中的具体作用，这将为临床转化奠定更坚实基础。