钴(III)环四胺前药通过激活cGAS-STING通路实现乳腺癌化疗-免疫联合治疗的突破性研究

　　本研究针对STING激动剂因肿瘤选择性差和生物利用度低导致的临床应用受限问题，设计了一种钴(III)环四胺前药。该前药在肿瘤微环境中释放轴向配体MSA-2激活STING通路，同时释放的钴(II)复合物发挥化疗作用，经纳米载体靶向递送后，在小鼠三阴性乳腺癌模型中实现肿瘤近完全消退，为联合治疗提供新策略。

　　

癌症转移和复发占全球癌症相关死亡的90%，传统疗法对转移性肿瘤束手无策。免疫治疗虽前景广阔，但肿瘤免疫抑制微环境限制了疗效。STING（干扰素基因刺激因子）通路作为新一代免疫治疗靶点，其激动剂却因全身性炎症副作用和肿瘤靶向性不足难以应用。中国科学院的研究团队创新性地将钴(III)环四胺配合物与STING激动剂MSA-2结合，开发出首例兼具化疗和免疫激活功能的前药系统。

研究采用钴(III)环四胺作为载体，其轴向配体MSA-2在生理条件下稳定，而在肿瘤还原环境中释放。释放的MSA-2通过结合STING蛋白，触发TBK1-IRF3磷酸化级联反应，诱导IFN-β分泌；同时钴(II)产物发挥细胞毒作用。为提升靶向性，团队进一步用聚合物纳米粒封装复合物，通过增强渗透滞留效应富集至肿瘤部位。

结果与讨论

1. 前药设计：钴(III)配合物在模拟生理条件(pH 7.4)下72小时保持稳定，而在10 mM谷胱甘肽(模拟肿瘤微环境)中4小时内完全释放MSA-2，证实还原响应性释放特性。
2. 双重机制验证：体外实验显示，配合物处理的4T1乳腺癌细胞中IFN-β水平升高8倍，同时细胞存活率降至20%，证明化疗-免疫协同效应。
3. 纳米递送优化：PEG-PLGA纳米粒封装使药物在血液半衰期延长至12小时，肿瘤蓄积量提高15倍。
4. 体内疗效：三阴性乳腺癌小鼠模型中，纳米制剂组肿瘤完全消退率达80%，且脾脏CD8⁺
   T细胞浸润增加3倍，远优于游离药物组。

结论
该研究开创性地将金属前药策略应用于STING通路调控，通过化学设计实现：
1）时空可控的药物释放：钴(III/II)氧化还原开关精准触发肿瘤部位双重治疗；
2）免疫微环境重塑：MSA-2激活树突细胞并促进抗原呈递，克服免疫抑制；
3）技术转化潜力：纳米载体与临床常用材料(PEG-PLGA)兼容，为临床转化铺路。论文发表于《Journal of Controlled Release》，为金属药物在免疫联合治疗中的应用提供范式。