非酒精性脂肪肝患者胆酸代谢的性别差异与胆石症易感性研究

　　本研究针对非酒精性脂肪肝（NAFLD）女性患者胆石症（GSD）高发但机制不明的问题，通过分析16名女性和36名男性患者的血清/粪便胆酸（BA）谱及肠道菌群，首次揭示性别特异性BA代谢差异（如女性血清中疏水性BA滞留显著升高）与特定菌群（如Fusobacterium 富集）的负相关性，为NAFLD女性GSD风险防控提供新靶点。

　　

研究背景
在全球范围内，非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为肝硬化的主要诱因之一，而其并发症胆石症（GSD）的发病率在女性患者中尤为突出。流行病学数据显示，NAFLD女性发生GSD的风险是男性的两倍，且这种差异在肥胖和代谢综合征患者中进一步放大。尽管已知胆酸（BA）代谢紊乱和肠道菌群失调在NAFLD和GSD中起关键作用，但性别差异背后的分子机制始终是未解之谜。更值得注意的是，雌激素可能通过调控BA池大小和疏水性BA积累，加剧女性患者的肝胆功能损伤，而肠道菌群与BA的交互作用是否具有性别特异性尚待阐明。

为破解这一难题，中国的研究团队在《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》发表了一项横断面研究，首次系统揭示了NAFLD患者BA代谢与肠道菌群的性别二态性特征。

关键技术方法
研究纳入16名女性和36名NAFLD高危GSD患者，通过高效液相色谱分析血清和粪便中23种BA代谢物，结合16S rRNA测序检测肠道菌群组成。采用Spearman相关性分析评估BA与菌群的关联性，并控制年龄、BMI和NAFLD严重程度等混杂因素。

研究结果

1. 胆酸谱的性别特异性差异
女性患者血清中糖石胆酸（GLCA）、异石胆酸（ILCA）和12-酮石胆酸（12-keto-LCA）水平显著高于男性（P
<0.05），而粪便中石胆酸（LCA）含量也呈现类似趋势。相反，血清猪去氧胆酸（HDCA）和粪便7-酮石胆酸（7-keto-LCA）、鹅去氧胆酸（CDCA）等浓度在女性中显著降低。这些差异提示女性更易积累促结石形成的疏水性BA。

2. 肠道菌群性别差异
女性肠道中Fusobacterium
和Escherichia-Shigella
的总丰度显著升高（P
<0.01），而丁酸盐产生菌与粪便7-keto-LCA水平呈显著负相关（r
=-0.42）。这一发现首次将女性特有的菌群结构改变与BA代谢异常联系起来。

3. 潜在生物标志物
血清甘氨胆酸（GCA）、牛磺胆酸（TCA）和甘氨鹅去氧胆酸（GCDCA）被确认为GSD早期诊断的性别特异性标志物，其组合检测对女性NAFLD患者的GSD预测价值尤为突出。

结论与意义
该研究证实，NAFLD女性患者的BA代谢紊乱表现为疏水性BA滞留和特定菌群失衡的双重特征，这种性别二态性可能是其GSD高发的重要原因。其中，雌激素调控的BA-菌群互作网络可能通过抑制7-keto-LCA生成、减少丁酸盐保护作用，共同促进胆固醇过饱和状态。研究成果不仅为NAFLD女性GSD的精准预防提供了新策略（如靶向调控Fusobacterium
），更开创了基于性别差异的代谢-微生物组联合治疗新思路。未来动态队列研究可进一步验证这些生物标志物的临床转化价值。