综述：甲胎蛋白（AFP）阳性胃癌的临床病理特征及治疗策略

　　这篇综述系统阐述了甲胎蛋白（AFP）阳性胃癌（AFPGC）的分子机制与临床挑战，聚焦其高侵袭性、肝转移倾向及不良预后。通过整合TCGA数据与免疫组化证据，揭示了AFP通过Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等通路驱动肿瘤进展，并探讨了SALL4+ /GPC3+ 亚型的治疗潜力。文中强调多模式联合治疗（如PD-1抑制剂+抗血管生成）的突破性进展，为这一罕见胃癌亚型提供诊疗新视角。

　　

引言

甲胎蛋白（AFP）作为胚胎期糖蛋白，在肝癌和卵黄囊瘤中已被广泛认知。而AFP阳性胃癌（AFPGC）作为胃癌的特殊亚型，虽仅占1.3%-15%病例，却以血清AFP升高、肝样分化为特征，具有极强侵袭性。近年分子生物学进展揭示了其独特的致癌机制：源于胚胎前肠的胃肝共同起源理论认为，胃癌细胞可能通过基因重编程获得肝样分化能力，重新激活AFP表达。

AFP的生物学特性

AFP的分泌涉及内质网合成、高尔基体修饰及胞吐释放。免疫组化显示AFP在AFPGC中同时存在于胞质和间质，提示其通过破坏PTEN-CXCR4轴促进转移。TCGA泛癌分析证实，AFP高表达与食管癌、结直肠癌患者不良预后显著相关（HR>1.5）。

恶性表型的驱动机制

AFP通过多重途径助推肿瘤进展：

• 增殖调控：结合AFPR受体激活cAMP-PKA通路，上调c-fos/c-jun致癌基因
• 免疫逃逸：抑制树突细胞成熟，降低NKG2D表达，促进M2型巨噬细胞极化
• 化疗抵抗：通过PI3K-AKT-mTOR通路抑制自噬

在胃癌中，AFP尤其通过稳定c-Myc/HSP90复合物，激活Wnt/β-catenin信号，导致β-catenin核积聚及TCF转录活性升高。实验显示，Wnt抑制剂XAV939可逆转AFP促癌效应。

分子调控网络

AFP表达受复杂网络调控：

• 表观遗传：启动子区低甲基化增强转录
• 转录因子：HNF1A结合启动子激活表达，ATBF1缺失则解除抑制
• miRNA调控：miR-1236-5p被证实可靶向抑制AFP

值得注意的是，MUC19通过Wnt通路、PIK3CA通过PI3K/AKT通路分别上调AFP，而FOXA2可直接激活AFP启动子。

临床分型与特征

Motoyama分型将AFPGC分为四类：

1. 肝细胞型（AFP⁺
   率36.8%）
2. 卵黄囊瘤样型（CEA⁺
   率75%）
3. 胎儿胃肠型
4. 混合型

血清AFP>300 ng/mL者5年生存率仅7.7%，且肝转移率高达72%。相比普通胃癌（CGC），AFPGC更易出现血管侵犯（82.2% vs 66.7%）和神经浸润（62.2% vs 54.2%）。

治疗突破与挑战

手术：早期根治切除是唯一治愈手段，但术后复发率仍达60%。
化疗：含铂方案（如FLEP）联合S-1显示一定疗效，但P-gp过表达导致耐药。
靶向治疗：

• 抗VEGFR2药物雷莫芦单抗使DCR提升至86.9%
• 阿帕替尼对AFP-CEA双阳性亚型尤其有效（DCR 85.7%）
  免疫治疗：PD-1抑制剂联合乐伐替尼/XELOX方案使mPFS达7.67个月，但基线AFP>20 ng/mL者疗效减半。

未来方向

胚胎干细胞标志物SALL4/GPC3成为新靶点，CAR-T疗法正在探索中。临床实践建议：

• 动态监测AFP预测复发
• 针对Wnt通路异常开发特异性抑制剂
• 肝动脉灌注化疗（HAIC）联合系统治疗改善局部控制

该综述为AFPGC的精准诊疗提供了从基础到临床的全面路线图，其揭示的肿瘤干细胞特性与免疫微环境特征，将为这一"癌中之王"的攻克开辟新路径。