SLC26A4基因新变异体c.1545T>G的剪接效应分析：揭示与听力损失相关的致病机制

　　来自西伯利亚南部图瓦共和国的研究人员针对SLC26A4基因新型变异体c.1545T>G（位于外显子14首位的潜在剪接敏感位点）开展迷你基因(minigene)实验，通过HEK293T、HeLa和SW480细胞模型验证其剪接影响。研究发现该变异虽未导致剪接异常，但通过p.Phe515Leu氨基酸替换影响跨膜蛋白pendrin功能，为遗传性耳聋的分子诊断提供新依据。

　　

在探索遗传性听力损失的分子机制时，科学家们将目光聚焦于SLC26A4基因（OMIM #605646）。这个包含21个外显子的基因编码的跨膜蛋白pendrin，其变异约25%会引发异常剪接。来自西伯利亚图瓦族患者的基因筛查中，一个特殊变异体c.1545T>G脱颖而出——它恰好位于外显子14的起始位置（第1号核苷酸），在患者家系中与耳聋表型共分离且出现频率显著高于对照组。

为破解这个变异体的生物学效应，研究团队构建了包含野生型和突变型序列的迷你基因(minigene)系统。通过在HEK293T、HeLa和SW480三种细胞系中的反复验证，对比分析发现：c.1545T>G并未改变基因的剪接模式。这个出人意料的结果暗示，其致病性可能源于蛋白质水平的改变——第515位的苯丙氨酸(Phe)被亮氨酸(Leu)取代（p.Phe515Leu），从而影响pendrin蛋白的空间构象与功能。该发现为遗传性耳聋的精准诊断提供了新的分子标记，同时提示需综合评估错义变异对蛋白质功能的潜在影响。