综述：铜死亡及铜死亡相关细胞死亡与基因：与生精细胞死亡机制的联系

　　这篇综述系统探讨了铜死亡（Cuproptosis）这一新型细胞死亡方式在生精细胞中的调控作用及其与男性不育的关联。文章详细阐述了铜离子（Cu2+ ）通过线粒体呼吸链和TCA循环触发FDX1/DLAT通路导致蛋白质毒性应激的分子机制，并揭示了铜死亡与铁死亡（Ferroptosis）、凋亡（Apoptosis）、自噬（Autophagy）和焦亡（Pyroptosis）的交叉调控网络。作者提出深入研究铜死亡相关基因（如FDX1、GLS、PDHA1等）可为男性生殖障碍提供新的治疗靶点。

　　

铜死亡与生精细胞死亡的机制关联

铜死亡的分子机制
铜死亡是一种依赖铜离子积累和线粒体呼吸的新型细胞死亡方式。当细胞内Cu²⁺
过量时，离子载体将其转运至线粒体，FDX1将Cu²⁺
还原为Cu⁺
，后者与脂酰化的DLAT蛋白结合，诱导其异源聚合。这种不可溶性DLAT的堆积导致Fe-S簇蛋白丢失，引发蛋白质毒性应激和细胞死亡。

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通过离子载体进入线粒体，FDX1将其还原为Cu⁺
，结合脂酰化TCA循环蛋白后引发DLAT聚集和Fe-S簇蛋白丢失。'>

铜死亡与生精功能障碍的关联
睾丸生精细胞高度依赖线粒体呼吸，而铜代谢紊乱会破坏血睾屏障，导致精子数量减少和活力下降。小鼠模型显示，铜超载可显著上调FDX1表达，伴随ATP水平降低和线粒体功能损伤，证实铜死亡参与生精细胞死亡。

铜死亡与其他细胞死亡方式的交叉调控

与铁死亡的协同作用
GSH是调控铁死亡和铜死亡的共同枢纽。铜死亡通过消耗GSH抑制GPX4活性，加剧脂质过氧化；同时Fe-S簇蛋白丢失释放更多Fe²⁺
，通过Fenton反应促进ROS积累，形成铜死亡-铁死亡恶性循环。

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浓度阻止DLAT聚集。'>

与凋亡和自噬的互作
p53是连接铜死亡与凋亡的关键因子，一方面通过FDXR调控Fe-S簇生物合成促进铜死亡，另一方面激活Bax/Bak通路诱导凋亡。铜超载还可通过AMPK/mTOR通路激活自噬，而ATP7B缺失会同时加剧铜死亡和自噬。

与焦亡的潜在联系
铜诱导的ROS激活NLRP3炎症小体触发焦亡，而Nrf2通过上调ATP7B表达抑制铜死亡和焦亡，形成保护性反馈。

铜死亡关键基因在生精中的作用

• FDX1：调控线粒体呼吸和能量代谢，其缺失导致精子发生停滞
• GLS2：通过维持谷胱甘肽水平抵抗氧化应激
• PDHA1：促进CD4⁺
  T细胞浸润和线粒体凋亡
• DLAT：影响TCA循环能量供应和睾丸免疫微环境

展望

铜死亡为理解生精障碍提供了新视角，但其具体调控网络仍需深入探索。未来研究可聚焦铜死亡与其他死亡方式的协同机制，以及靶向FDX1/DLAT通路治疗男性不育的潜力。