综述：色氨酸代谢异常调控骨软骨稳态

　　这篇综述系统阐述了必需氨基酸色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸（Kyn）、5-羟色胺（5-HT）和吲哚三条代谢途径产生的活性代谢物，如何通过芳香烃受体（AhR）等特异性受体调控成骨细胞（OB）、破骨细胞（OC）和软骨细胞功能，进而影响骨软骨稳态。文章重点解析了Trp代谢物在骨关节炎（OA）、骨质疏松（OP）、类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）等骨关节疾病中的双向调节作用，并深入探讨了肠道菌群-骨轴的双向调控机制，为靶向Trp代谢通路治疗骨关节疾病提供了新思路。

　　

色氨酸代谢与骨软骨稳态的调控网络

Biochemical Properties and Metabolic Pathways of Trp
色氨酸（Trp）作为人体必需氨基酸，其代谢主要通过三条途径：犬尿氨酸（Kyn）途径、5-羟色胺（5-HT）途径和吲哚途径。Kyn途径是主要降解通路，由限速酶IDO1/2和TDO催化Trp转化为N-甲酰犬尿氨酸（NFK），继而生成Kyn及其下游代谢产物。5-HT途径在肠道和大脑中由色氨酸羟化酶（TpH）催化，产生神经递质5-HT和褪黑素。肠道菌群则通过色氨酸酶等将Trp转化为吲哚、吲哚-3-丙酸（IPA）等衍生物。这些代谢物通过激活AhR等受体，调控下游信号通路影响骨细胞功能。

Regulation of Bone Matrix Microenvironment by Trp Metabolites
在成骨细胞中，Trp通过维持骨髓间充质干细胞（BMSC）干性促进成骨分化，而Kyn则呈现剂量依赖性双向调节：低浓度通过AhR/miR-29b-1-5p抑制成骨基因表达，高浓度则促进ROS生成。5-HT通过HTR_1B
抑制cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，而HTR_2A/B
则通过PLC-IP3/DAG-PKC通路促进成骨。褪黑素通过MT_1/2
受体上调组蛋白甲基转移酶NSD2，改变H3K36me2/H3K27me3修饰促进Runx2等成骨基因表达。

破骨细胞方面，Kyn-AhR信号通过调控NFATc1和c-Fos影响破骨分化，而肠道菌源性的IPA通过孕烷X受体（PXR）/p65复合物抑制破骨。软骨细胞中，5-HT通过5-HTR_2A
/_2B
差异调控CCN2表达，褪黑素则通过SIRT1/NF-κB和TGF-β1/Smad2通路抑制MMP-13等基质降解酶表达。

Correlation between Trp Metabolism and Osteochondral Destruction Diseases
在骨关节炎中，褪黑素通过miR-146a/NRF2/HO-1轴减轻软骨退变，而肠道菌群紊乱导致的吲哚-3-乳酸（ILA）减少与OA发生风险相关。骨质疏松患者表现出Kyn/Trp比值升高，运动干预可通过肌肉KATs增加血清犬尿喹啉酸（KYNA），激活Gpr35受体抑制破骨分化。类风湿关节炎患者血清KYNA降低而喹啉酸（QA）升高，TDO2过表达的树突细胞可通过调节Th17/Treg平衡缓解关节炎。强直性脊柱炎患者血清Kyn水平升高，通过增加骨保护素（OPG）分泌抑制破骨形成。

Therapeutic Potential of Trp Metabolites in Osteochondral Diseases
靶向Trp代谢的治疗策略包括：IDO1抑制剂联合PD-1阻断治疗肿瘤骨转移，AhR拮抗剂氯法齐明（CLF）抑制小细胞肺癌骨转移，以及Ursolic acid衍生物靶向TpH₁
抑制肠道5-HT合成。材料学方面，负载褪黑素的丝素蛋白支架（SF@MT）通过恢复线粒体氧化还原稳态促进骨质疏松性骨缺损修复，而双相水凝胶可实现kartogenin和褪黑素的位点特异性缓释。肠道菌群干预中，乳杆菌通过增加吲哚-3-乙酸（IAA）产生激活AhR-FoxP3通路增加Treg细胞，缓解强直性脊柱炎。

Conclusion and Perspective
色氨酸代谢网络通过多途径、多靶点参与骨稳态调控，其代谢物间的交互作用（如Kyn与吲哚衍生物对AhR的竞争性激活）形成复杂的调控网络。未来研究需结合多组学分析和时空特异性递送系统，开发针对不同骨关节疾病的精准代谢干预策略。肠道菌群-骨轴的研究仍需解决菌株特异性、剂量效应和临床转化等关键问题，为"代谢微环境重塑"治疗提供新范式。