口腔菌群与血清代谢组学联合分析揭示其在肾移植后糖尿病中的关键作用机制

　　本研究通过16S rDNA测序与血清代谢组学整合分析，首次系统阐明肾移植后糖尿病（PTDM）患者口腔菌群失衡特征及其与血清代谢物（如LPI 18:0、甲基乙二醛等）的交互关系。研究发现UCG?005（AUC=0.9355）、阿克曼菌（Akkermansia）等5种标志性菌群及10种差异代谢物（如2-巯基苯并噻唑）具有显著诊断价值，并揭示甘油磷脂代谢等通路异常与PTDM发病密切相关，为临床提供新型生物标志物和治疗靶点。

　　

ABSTRACT
肾移植后糖尿病（PTDM）是肾移植患者常见并发症，其发病机制与口腔菌群及血清代谢物的关系尚未明确。本研究纳入61例肾移植受者（30例PTDM vs 31例对照），通过16S rDNA测序和LC-MS代谢组学技术，发现PTDM组存在134种独有口腔菌种和36种上调血清代谢物。随机森林算法筛选出UCG?005（AUC=0.9355）、琥珀酸弧菌（Succinivibrio）等5个菌属及LPI 18:0（AUC=0.8086）等代谢物具有优异诊断效能。KEGG分析显示差异代谢物主要富集于甘油磷脂代谢、自噬等通路。

INTRODUCTION
肾移植虽显著改善终末期肾病患者生存质量，但10%-40%患者会并发PTDM。既往研究表明，口腔菌群如普雷沃菌（Prevotella）与胰岛素抵抗相关，而阿克曼菌可通过分泌P9蛋白激活GLP-1通路改善糖代谢。本研究首次整合多组学方法，探索PTDM中口腔菌群-代谢物轴的作用机制。

MATERIALS AND METHODS
研究对象来自贵州医科大学附属医院，采集空腹唾液和血清样本。16S测序采用V3-V4区引物341F/805R，在Illumina NovaSeq 6000平台完成。代谢组学使用UltiMate 3000 UPLC系统结合Q-Exactive质谱，通过XCMS软件分析数据。采用LEfSe（LDA>3.0）和随机森林算法筛选标志物，Mantel检验分析菌群-代谢物相关性。

RESULTS

1. 口腔菌群特征：PTDM组伯杰氏菌（Bergeyella）丰度显著升高（与肌酐、胱抑素C正相关），而弯曲菌（Campylobacter）丰度降低。阿克曼菌与5-(3-吡啶基)?2-羟基四氢呋喃呈强正相关（r=0.65）。
2. 代谢物变化：PTDM组2-巯基苯并噻唑（α-葡萄糖苷酶抑制剂）和甲基乙二醛（胰岛素抵抗标志物）显著上调，而Vulgarin（调节PEPCK表达）下调。
3. 通路分析：差异代谢物主要参与GPCR信号通路和钙离子调控，与CNI类药物（如他克莫司）诱导的β细胞功能障碍机制吻合。

DISCUSSION
研究发现PTDM患者口腔阿克曼菌丰度变化与他克莫司使用相关，其分泌的P5蛋白可能通过FFAR2受体改善胰岛素敏感性。2-巯基苯并噻唑衍生物和LysoPC 18:2的异常提示磷脂代谢重编程在PTDM中的核心作用。研究局限性包括样本量较小，未来需通过动物实验验证菌群移植对糖代谢的影响。

CONCLUSIONS
该研究首次建立PTDM口腔菌群-血清代谢物关联网络，为临床诊断提供新型生物标志物（如UCG?005和LPI 18:0组合AUC达0.9086），并为靶向调节菌群代谢干预PTDM提供理论依据。