多菌株益生菌通过肠-肝轴调控改善2型糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱的机制研究

　　本研究通过动物实验证实，由三种乳酸杆菌（Lacticaseibacillus ）和一种双歧杆菌（Bifidobacterium ）组成的多菌株益生菌可显著改善T2DM大鼠的血糖（FBG、OGTT-AUC）和血脂（TC、TG、LDL-C）指标，其机制涉及肠道菌群重构（如富集Adlercreutzia equolifaciens ）、短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸（BAs）代谢调控，并通过AMPK/PPAR信号通路激活肠-肝轴双向通讯。该研究为益生菌干预T2DM提供了多组学证据支持。

　　

益生菌缓解糖尿病症状

高剂量多菌株益生菌干预显著降低T2DM大鼠空腹血糖（FBG）和口服糖耐量试验曲线下面积（OGTT-AUC），同时改善甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。体重监测显示，益生菌组虽未完全恢复至对照组水平，但游泳耐力测试提示其能量代谢得到改善。肝脏病理学分析进一步证实益生菌减少脂肪沉积和淋巴细胞浸润，而附睾脂肪组织（iWAT）仅轻微肥大。

益生菌调控肠道菌群组成

宏基因组测序揭示糖尿病模型组肠道菌群α多样性（Shannon指数）显著降低，而β多样性（PCoA分析）在益生菌干预后发生显著重构。关键物种Adlercreutzia equolifaciens
和Olsenella
_E sp003609875在高剂量组显著富集，前者与抗炎特性相关，后者与肥胖负相关。功能分析显示，益生菌上调丙酸降解、甘露糖代谢等肠道代谢模块（GMMs），并改变糖苷水解酶（GHs）和碳水化合物酯酶（CEs）活性。

代谢物与肠-肝轴调控

靶向代谢组学检测到血清初级胆汁酸（CA、CDCA、α-MCA）在益生菌干预后显著升高，而次级胆汁酸TCDCA下降。粪便短链脂肪酸中乙酸和丙酸含量随益生菌剂量增加，尤其高剂量组丙酸提升显著。转录组分析显示，高剂量益生菌下调结肠炎症相关基因（Casp4
、Fos
），并逆转昼夜节律基因（Per1/3
、Bmal1
）的表达紊乱。

肝脏代谢通路激活

肝脏转录组揭示益生菌通过AMPK信号通路上调PRKAA2
和GYS2
促进糖原合成，同时通过PPAR通路激活PPARa
和Cpt1a
增强脂肪酸氧化。胆汁酸合成关键基因CYP7A1
和CYP27A1
的表达恢复，与血清初级胆汁酸水平升高一致。相关性网络分析表明，Adlercreutzia equolifaciens
与CA、β-MCA呈正相关，而后者与血糖指标负相关，证实菌群-代谢物-宿主通路的级联调控。

讨论与展望

该研究创新性提出SCFAs和胆汁酸作为肠-肝轴核心介质，通过AMPK/PPAR通路改善T2DM代谢紊乱。但多菌株组合的协同机制、剂量效应时序等问题仍需深入探索。未来研究可聚焦特定菌株功能解析及临床转化，为糖尿病微生态治疗提供精准策略。