肉毒毒素A通过抑制PARP14/SOCS2介导的巨噬细胞M2极化改善增生性瘢痕形成

　　本研究针对增生性瘢痕（HS）治疗难题，揭示了肉毒毒素A（BTXA）通过调控PARP14/SOCS2轴抑制巨噬细胞M2极化的新机制。研究人员通过小鼠模型和体外共培养实验证实，BTXA以剂量依赖性方式减少瘢痕组织纤维化、胶原沉积及M2标志物表达，并首次阐明PARP14通过增强SOCS2 mRNA稳定性促进M2极化的分子通路。该研究为HS治疗提供了潜在靶点，拓展了BTXA在免疫调节领域的应用价值。

　　

研究背景与意义
增生性瘢痕（HS）作为创伤、烧伤或手术后常见的皮肤纤维化疾病，不仅导致皮肤外观异常，还伴随瘙痒、疼痛和功能障碍，严重影响患者生活质量。尽管现有治疗手段如手术切除、皮质类固醇注射等有一定效果，但复发率高且机制不明。近年来，巨噬细胞在组织修复中的双重角色备受关注——其M2型极化过度会促进纤维化，但具体调控网络尚未阐明。

肉毒毒素A（BTXA）作为临床常用的神经毒素，已被发现能改善瘢痕质量，但其免疫调节作用机制仍是未解之谜。复旦大学附属中山医院的研究团队通过多组学分析锁定PARP14（多聚ADP核糖聚合酶家族成员14）和SOCS2（细胞因子信号抑制因子2）这两个关键分子，首次揭示BTXA通过干预PARP14/SOCS2/β-catenin轴调控巨噬细胞极化的全新机制，相关成果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》。

关键技术方法
研究采用C57BL/6小鼠建立HS模型，通过HE染色、Masson染色评估BTXA对瘢痕组织形态学和胶原沉积的影响；利用THP-1单核细胞诱导的M2巨噬细胞与人类真皮成纤维细胞（HDFs）共培养体系模拟微环境；结合RNA测序、qPCR和Western blot分析基因表达；通过PARP14过表达和SOCS2沉默实验验证靶点功能。

主要研究结果

1. BTXA对HS形成的改善作用
   剂量依赖性实验显示，0.5-2 U的BTXA治疗显著降低小鼠瘢痕的皮肤厚度（减少38.7%）、表皮增生和胶原沉积，效果与阳性药曲安奈德（TA）相当。免疫组化证实BTXA抑制α-SMA⁺
   肌成纤维细胞积累和CD31⁺
   血管新生，同时下调M2标志物CD206和Arg1表达。

2. PARP14/SOCS2轴的发现与验证
   RNA测序发现HS组织中PARP14和SOCS2表达异常升高，BTXA可逆转此现象。机制研究表明：

• PARP14通过其RNA结合域直接稳定SOCS2 mRNA，延长其半衰期
• SOCS2激活Wnt/β-catenin信号通路，促进β-catenin核转位，驱动M2极化
• PARP14过表达可抵消BTXA的抗瘢痕作用，而SOCS2沉默能阻断该效应

1. 体外共培养系统的佐证
   在THP-1/HDFs共培养模型中，BTXA处理使M2型巨噬细胞比例从62.4%降至29.1%，同时降低TGF-β1和IL-10分泌。PARP14过表达使该比例回升至58.3%，但联合SOCS2 siRNA可将其再次压低至34.6%。

结论与展望
该研究首次阐明BTXA通过破坏PARP14介导的SOCS2 mRNA稳定性，抑制β-catenin依赖性M2极化，从而减轻HS纤维化的分子机制。这不仅为BTXA的临床应用提供了理论依据，更揭示了PARP14作为RNA结合蛋白的新功能，为开发靶向免疫微环境的抗瘢痕疗法开辟了新思路。未来研究可进一步探索PARP14抑制剂与BTXA的联合治疗方案。