急性血管紧张素II持续输注中血压反应的性别差异：仅性激素之过？

　　本研究通过“四核心基因型”小鼠模型，首次系统解析性染色体补体(SCC)、组织性激素效应与激活激素效应在急性Ang-II输注血压调控中的交互作用。发现XX-SCC小鼠在去势后呈现升压反应，β-雌二醇(GDX+E2 )具有激活型降压作用，而睾酮(GDX+TP)通过下调股动脉Agtr1b表达产生升压效应，为性别特异性高血压治疗提供新靶点。

　　

心血管疾病的性别差异一直是医学界的未解之谜。尽管已知男性更易患高血压，但传统研究多聚焦于性激素作用，忽略了性染色体补体(SCC)这一根本差异。更矛盾的是，临床数据显示睾酮既可能升高血压（如年轻患者），又能降低老年患者血压；而雌激素虽被认为具有心血管保护作用，近年却发现其潜在的血管收缩功能。这种认知混乱源于既往研究未能区分性激素的组织性效应（发育期永久编程作用）与激活效应（可逆调节作用），更未考虑XX与XY染色体本身的基因差异。

为解决这一难题，阿根廷科尔多瓦费雷拉研究所的研究团队利用独特的“四核心基因型”小鼠模型——通过Sry基因易位技术构建XX雄鼠与XY雌鼠，实现性染色体与性腺类型的解耦。研究发现：在无激素干预的单纯去势(GDX)组中，XX染色体小鼠（无论原性别）均出现Ang-II诱导的血压升高，而XY小鼠无反应，首次证实SCC独立于性腺类型调控血压。当补充β-雌二醇(GDX+E₂
)后，所有基因型均出现血压下降，揭示雌激素的激活型降压作用跨越染色体背景；相反，睾酮(GDX+TP)仅在XY雄鼠中强化升压反应，且所有TP组小鼠股动脉AT1受体(Agtr1b)mRNA表达均下调，表明睾酮通过非基因组机制调控血管反应性。

关键技术包括：1)四核心基因型小鼠模型构建；2)颈动脉/颈静脉导管术实时监测血压；3)10分钟Ang-II持续输注急性实验方案；4)qPCR检测股动脉Agtr1b表达。

【Percentage changes in MAP】
• GDX组：XX染色体决定升压表型，XY小鼠无反应
• GDX+E₂
组：β-雌二醇使所有基因型降压幅度达15-20%
• GDX+TP组：仅XY雄鼠出现显著升压，与临床中睾酮的双向作用一致

【Femoral artery Agtr1b expression】
睾酮显著降低Agtr1b表达，提示其可能通过AT1受体下调抵消部分升压效应

讨论指出该研究突破性地揭示：1)SCC通过表观遗传调控（如X染色体逃逸基因）独立影响血管反应性；2)雌激素的降压作用可能通过AT2受体上调实现；3)睾酮的“矛盾效应”源于其对不同血管床的选择性调控。这些发现为解释临床中性别特异性高血压提供了“三因素交互模型”（染色体+组织效应+激活效应），并为开发性别定制化RAS靶向药物奠定理论基础。论文发表于《Brain Research》，其创新性在于首次在急性Ang-II模型中同时解析三大性别决定因素，挑战了“性激素决定论”的传统认知。