Nature | 多代家系全景图谱揭示人类新生突变率

　　美国华盛顿大学Eichler团队与犹他大学等机构合作，通过整合PacBio HiFi、Oxford Nanopore等5种互补的测序技术，对一个四代、28名成员的家系进行了近乎完整的“端粒到端粒”（T2T）单倍型基因组组装，构建了迄今最完整的人类新生突变参考数据集（2025年4月23日在线发表，doi: 10.1038/s41586-025-08922-2）

　　摘要： 并非来自父母遗传而是在个体中“新出现”的变异被称作从头突变（de novo mutation，DNM），是遗传多样性与疾病发生的重要来源。然而长期以来，人们对这些突变的真实频率和模式的认识一直受限于技术瓶颈。美国华盛顿大学Eichler团队与犹他大学等机构合作，通过整合PacBio HiFi、Oxford Nanopore等5种互补的测序技术，对一个四代、28名成员的家系进行了近乎完整的“端粒到端粒”（T2T）单倍型基因组组装，构建了迄今最完整的人类新生突变参考数据集（2025年4月23日在线发表，doi: 10.1038/s41586-025-08922-2）。该研究发现：人类基因组每传递一代，平均会产生98~206个从头突变，包括 74.5 个从头单核苷酸变体、7.4 个非串联重复插入缺失、65.3 个从头插入缺失或源自串联重复序列的结构变异，以及 4.4 个着丝粒从头突变；其具有强烈的父系偏向性（70%~80%的新生突变源自父系）。Y染色体突变率高达1.99×10??/碱基/代，其中90%集中于异染色质区域（Yq12卫星区），其突变率是常染色质区域的10倍以上。此外，约16%的从头SNVs为合子后突变（PZMs），这些突变没有表现出父源偏向，其中12%可遗传至后代，为遗传变异增加了新的维度。研究还发现，32个高频突变的串联重复（TR）位点在跨代传递中呈现反复突变的特征，而结构变异可干扰着丝粒凹陷区域的动粒结合位点，暗示潜在表观遗传效应。通过多平台整合与四代家系验证，该研究显著提升了高度重复区域（如Y染色体异染色质和着丝粒）的突变检测灵敏度，揭示了传统测序难以捕捉的变异模式。该研究首次系统解析了着丝粒、端粒等复杂区域的突变规律，为遗传病机制和进化研究提供了标准数据集。尽管部分重复区域覆盖度仍有不足，但多代家系图谱为突变研究树立了新范式。